Programmation structurelle des cannabinoïdes synthétiques - Structural scheduling of synthetic cannabinoids
Pour lutter contre l' industrie illicite des cannabinoïdes synthétiques , de nombreuses juridictions ont créé un système pour contrôler ces cannabinoïdes à travers leur structure générale (ou Markush ) par opposition à leur identité spécifique. De cette manière, les nouveaux analogues sont déjà contrôlés avant même d'être créés. Un grand nombre de cannabinoïdes ont été regroupés en classes en fonction des similitudes dans leur structure chimique , et ces classes ont été largement adoptées dans diverses juridictions.
Les groupes typiques de composés inclus pour le contrôle peuvent inclure les naphtoylindoles, les phénylacétylindoles, les benzoylindoles, les cyclohexylphénols, les naphtylméthylindoles, les naphtoylpyrroles, les naphtylméthylindènes, les indole-3-carboxamides, les indole-3-carboxylates, chaque indazole-3-carboxylates spécifiques, chacun avec des substitutions spécifiques. atomes de la molécule. La portée des définitions et la gamme des composés inclus peuvent varier considérablement entre les juridictions, de sorte que les composés qui sont légaux dans un pays ou un état peuvent être illégaux dans un autre.
Par exemple, dans de nombreuses juridictions, il existe un contrôle général sur les naphtoylindoles: "Tout composé contenant une structure 3- (1- napht oyl ) indole avec substitution au niveau de l'atome d'azote du cycle indole par un alkyle , haloalkyle , alcényle , cycloalkylméthyle , cycloalkyléthyle , Un groupe 1- (N-méthyl-2- pipéridinyl ) méthyle ou 2- (4- morpholinyl ) éthyle, même substitué ou non dans le cycle indole à un quelconque degré et même substitué ou non dans le cycle naphtyle à un degré quelconque. " (exemple de définition du Kentucky, qui est largement dérivée de l'avis de l'ACMD de 2009 sur les cannabinoïdes synthétiques au Royaume-Uni) Cela entraîne le contrôle d' une substance telle que le MAM-2201 en tant que drogue illégale de l'annexe 1, même si "MAM-2201" ou son le nom chimique correspondant ne figure pas spécifiquement dans la loi.
Remarquez la chaîne à cinq carbones avec l'atome de fluor attaché à l'atome d'azote. Une chaîne fluoropentyle entre dans le cadre des substitutions "haloalkyle", et donc avec un groupe méthyle attaché à l'atome de carbone en position 4 du cycle naphtyle (c'est-à-dire "substitué dans le cycle naphtyle à un degré quelconque"), et un fluoropentyle groupé attaché à l'atome d'azote ("avec substitution à l'atome d'azote du cycle indole par [un] ... groupe haloalkyle ..."), ce composé entre dans le cadre de la définition générale. C'est ainsi que le MAM-2201 peut être contrôlé sans être spécifiquement nommé dans le statut. D'autre part, le THJ-2201 avec un noyau d' indazole , tombe en dehors de cette définition générale, car il s'agit d'un naphtoylindazole plutôt que d'un naphtoylindole. Notez cependant que le THJ-2201 est désormais spécifiquement répertorié sous la loi fédérale américaine.
Exemples courants de contrôles généraux
Naphthoylindoles : Tout composé contenant une structure 3- (1-naphtoyl) indole avec substitution au niveau de l'atome d'azote du cycle indole par un alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, 1- (N-méthyl-2-pipéridinyl) méthyle, ou un groupe 2- (4-morpholinyl) éthyle, même substitué ou non dans le cycle indole à un quelconque degré et même substitué ou non dans le cycle naphtyle à un quelconque degré.
Un exemple spécifique donné est JWH-018 , l'un des premiers cannabinoïdes synthétiques identifiés. Notez que le cycle indole a une substitution alkyle sur l'atome d'azote, mais il n'y a pas de substitutions supplémentaires ailleurs sur la molécule.
Phénylacétylindoles : Tout composé contenant une structure 3-phénylacétylindole avec substitution au niveau de l'atome d'azote du cycle indole par un alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, 1- (N-méthyl-2-pipéridinyl) méthyle, ou 2- (4 -morpholinyl) éthyle, même substitué ou non dans le cycle indole à un quelconque degré et substitué ou non dans le cycle phényle à un quelconque degré.
Un exemple donné est JWH-250 . Il existe une substitution alkyle sur l'atome d'azote du cycle indole ainsi qu'un groupe méthoxy attaché au cycle phényle.
Benzoylindoles : Tout composé contenant une structure 3- (benzoyl) indole avec substitution au niveau de l'atome d'azote du cycle indole par un alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, 1- (N-méthyl-2-pipéridinyl) méthyle, ou 2 - un groupe (4-morpholinyl) éthyle, même substitué ou non dans le cycle indole dans une quelconque mesure et même substitué ou non dans le cycle phényle dans une mesure quelconque.
Un exemple est RCS-4 . Notez la substitution du groupe alkyle sur l'atome d'azote de l'indole. Il est en outre substitué dans le cycle phényle par un groupe méthoxy .
Cyclohexylphénols : Tout composé contenant une structure 2- (3-hydroxycyclohexyl) phénol avec substitution en position 5 du cycle phénolique par un alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, 1- (N-méthyl-2-pipéridinyl) méthyle , ou un groupe 2- (4-morpholinyl) éthyle, substitué ou non dans le cycle cyclohexyle dans une mesure quelconque.
Un exemple est le CP 47 497 . Notez le groupe alkyle méthyloctan-2-yle substitué sur la position 5 du cycle phénol de la molécule. Notez que cette définition englobe uniquement les composés qui ont des groupes OH attachés à la fois aux cycles phényle et cyclohexyle, et n'inclut donc pas les composés tels que O-1871 qui n'a pas le groupe cyclohexyle OH, ou des composés tels que JWH-337 ou JWH- 344 qui n'ont pas le groupe OH phénolique. Certaines juridictions ont abordé ce problème en nommant spécifiquement ces composés, tandis que d'autres ont adopté des définitions plus larges (comme dans l'Australian Federal Poisons Standard, qui contrôle tous les dérivés du cyclohexylphénol, sauf indication contraire).
Naphthylméthylindoles : Tout composé contenant une structure 1H-indol-3-yl- (1-naphtyl) méthane avec substitution au niveau de l'atome d'azote du cycle indole par un alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, 1- (N-méthyl- Un groupe 2-pipéridinyl) méthyle ou 2- (4-morpholinyl) éthyle, même substitué ou non dans le cycle indole à un quelconque degré et substitué ou non dans le cycle naphtyle à un quelconque degré.
Un exemple est JWH-175 . Remarquez le groupe pentyle substitué sur l'atome d'azote du cycle indole.
Naphthoylpyrroles : Tout composé contenant une structure 3- (1-naphtoyl) pyrrole avec substitution au niveau de l'atome d'azote du cycle pyrrole par un alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, 1- (N-méthyl-2-pipéridinyl) méthyle, ou un groupe 2- (4-morpholinyl) éthyle, qu'il soit ou non en outre substitué dans le cycle pyrrole à un quelconque degré et qu'il soit ou non substitué dans le cycle naphtyle à un degré quelconque.
Un exemple est JWH-030 . Remarquez le groupe pentyle sur l'atome d'azote du cycle pyrrole de la molécule.
Naphthylméthylindènes : Tout composé contenant une structure 1- (1-naphtylméthyl) indène avec substitution en position 3 du cycle indène par un alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, 1- (N-méthyl-2-pipéridinyl) méthyle , ou un groupe 2- (4-morpholinyl) éthyle, qu'il soit ou non en outre substitué dans le cycle indène à un quelconque degré et qu'il soit ou non substitué dans le cycle naphtyle à un degré quelconque.
Un exemple est JWH-176 . Notez la chaîne pentyle à 5 membres sur la position 3 du cycle indène. Strictement parlant, ce nom chimique est incorrect, car JWH-176 et les composés apparentés seraient plus correctement considérés comme des dérivés du 1- (1-naphtyl méthylylidène ) indène en raison du groupe de liaison insaturé = CH- (par opposition au -CH 2 - groupe de liaison trouvé par exemple dans les naphtylméthylindoles), cependant "Naphthylméthylindènes" a été accepté comme terme juridique de l'art dans ce cas.
Tétraméthylcyclopropanoylindoles : tout composé contenant une structure 3- (1-tétraméthylcyclopropoyl) indole avec substitution au niveau de l'atome d'azote du cycle indole par un alkyle, haloalkyle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, 1- (N-méthyl-2-pipéridinyl) méthyle, ou 2 - un groupe (4-morpholinyl) éthyle, même substitué ou non dans le cycle indole dans une quelconque mesure et même substitué ou non dans le cycle tétraméthylcyclopropyle dans une mesure quelconque. Bien que tous les exemples connus de composés de ce groupe aient un substituant 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropyle, cette définition engloberait également d'autres isomères .
Un exemple est XLR-11 . Remarquez le groupe alkyle à 5 membres se terminant par un atome de fluor substitué sur l'atome d'azote du groupe indole.
Adamantoylindoles : Tout composé contenant une structure 3- (1-adamantoyl) indole avec substitution au niveau de l'atome d'azote du cycle indole par un alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, 1- (N-méthyl-2-pipéridinyl) méthyle, ou un groupe 2- (4-morpholinyl) éthyle, même substitué ou non dans le cycle indole à un quelconque degré et même substitué ou non dans le système cyclique adamantyle dans une mesure quelconque. Notez que cette définition (tirée de la loi du Kentucky) couvre uniquement les composés où le groupe adamantyle est attaché par la position 1, et n'inclut pas les composés où il est attaché par la position 2. Certaines autres juridictions ont par conséquent omis la numérotation de leur définition correspondante (cf. Arizona par exemple), afin de couvrir une gamme plus large de composés.
Un exemple est AB-001 . Notez le groupe alkyle à 5 membres sur l'atome d'azote du cycle indole.
Esters d'indole-3-carboxylate : Tout composé contenant une structure d'ester 1H-indole-3-carboxylate avec l'ester oxygène portant un groupe naphtyle, quinolinyle, isoquinolinyle ou adamantyle et substitution en une (1) position du cycle indole par un un groupe alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, benzyle, N-méthyl-2-pipéridinylméthyle ou 2- (4-morpholinyl) éthyle, même substitué ou non sur le cycle indole à un quelconque degré et même substitué ou non sur les groupes naphtyle, quinolinyle, isoquinolinyle, adamantyle ou benzyle dans toute mesure.
Un exemple est le PB-22 . Remarquez le groupe quinolinyle attaché à l'atome d'oxygène et le groupe à 5 chaînes de carbone (pentyle) sur l'atome d'azote.
Indazole-3-carboxamides : Tout composé contenant une structure 1H-indazole-3-carboxamide avec substitution à l'azote du carboxamide par un groupe naphtyle, quinolinyle, isoquinolinyle, adamantyle ou 1-amino-1-oxoalcan-2-yle et substitution en une (1) position du cycle indazole par un groupe alkyle, haloalkyle, alcényle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, benzyle, N-méthyl-2-pipéridinylméthyle ou 2- (4-morpholinyl) éthyle, même substitué ultérieurement sur le cycle indazole dans une mesure quelconque et s'il est ou non en outre substitué sur les groupes naphtyle, quinolinyle, isoquinolinyle, adamantyle, 1-amino-oxoalcan-2-yle ou benzyle dans une mesure quelconque.
Un exemple est AB-CHMINACA . Notez que le groupe indole a un groupe cyclohexylméthyle (un type de cycloalkylméthyle) attaché à l'atome d'azote. Il existe également un groupe 1-amino-1-oxoalcan-2-yle (1-amino-3-méthyl-1-oxobutan-2-yle dans ce cas) substitué sur l'atome d'azote du groupe carboxamide.
Autres approches des contrôles généraux
Une conséquence de l'introduction de larges interdictions de structure de Markush a été l'apparition de composés qui ont des structures similaires mais qui tombent techniquement en dehors du champ d'application des définitions légales (par exemple contenant un noyau d' indazole au lieu de l' indole proscrit , ou un lieur carboxamide en place de méthanone), ce qui entraîne au fil du temps une diversité structurelle progressivement croissante des cannabinoïdes synthétiques vendus à des fins récréatives illicites.
Certaines juridictions ont tenté d'introduire un champ d'application plus large en définissant des groupes «head», «core», «linker» et «tail» qui peuvent être interchangés dans n'importe quelle combinaison qui correspond à la définition, ce qui donne un bien plus large (mais généralement finie) de composés englobés.
Par exemple, le libellé de cette loi du Texas englobe un large éventail de structures centrales "prophétiques" qui n'ont pas encore été rencontrées dans les cannabinoïdes synthétiques, mais qui pourraient vraisemblablement apparaître à l'avenir (par exemple, "Quinolinoyl pyrazole carboxylate", "Naphthoylimidazole", etc. );
"a) Dans cette section:
(1) Le «composant de noyau» est l'un des suivants: azaindole, benzimidazole , benzothiazole , carbazole , imidazole , indane , indazole, indène , indole, pyrazole , pyrazolopyridine, pyridine ou pyrrole .
(2) Le «composant du groupe A» est l'un des suivants: adamantane , benzène, cycloalkylméthyl, isoquinoline , méthylpipérazine , naphtalène, phényl , quinoléine , tétrahydronaphtalène, tétraméthylcyclopropane, amino oxobutane, amino diméthyl oxobutane, amino phényl oxopropane, méthoxy méthoxy méthoxy. le diméthyl oxobutane, le méthoxy phényl oxopropane ou un acide aminé.
(3) Le «composant de liaison» est l'un des groupes fonctionnels suivants: carboxamide , carboxylate , hydrazide , méthanone (cétone), éthanone, méthanediyle ( pont méthylène ) ou méthine ...
... (5) tout composé contenant un composant de noyau substitué en position 1 dans une mesure quelconque, et substitué en position 3 par un composant de liaison attaché à un composant du groupe A, qu'il s'agisse ou non du composant de noyau ou du composant du groupe A sont en outre substitués dans toute mesure "
Une autre approche (ici du Royaume-Uni) consiste à énumérer un exemple de structure, puis à spécifier les moyens par lesquels elle peut être modifiée en échangeant diverses parties de la molécule avec des groupes substituants alternatifs, par exemple;
» ... tout composé (ne pas être clonitazène , l' étonitazène , l' acémétacine , l' atorvastatine , le bazédoxifène , l' indométacine , le losartan , l' olmésartan , proglumétacine , telmisartan , viminol , zafirlukast ou un composé pour le moment spécifié dans les sous-paragraphes (h) à (s ) ci-dessus) structurellement apparenté au 1-pentyl-3- (1-naphtoyl) indole (JWH-018), en ce que les quatre sous-structures, c'est-à-dire le cycle indole, le substituant pentyle, le groupement de liaison méthanone et le naphtyle, sont liés ensemble d'une manière similaire, que l'une quelconque des sous-structures ait été modifiée ou non, et qu'elle soit ou non substituée dans l'une des sous-structures liées par un ou plusieurs substituants univalents et, lorsque l'un des sous -structures ont été modifiées, les modifications des sous-structures sont limitées à l'un des suivants, c'est-à-dire -
- remplacement du cycle indole par l'indane, l'indène, l'indazole, le pyrrole, le pyrazole, l'imidazole, le benzimidazole, la pyrrolo [2,3-b] pyridine, la pyrrolo [3,2-c] pyridine ou la pyrazolo [3,4-b] pyridine;
- remplacement du substituant pentyle par un groupe alkyle, alcényle, benzyle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, (N-méthylpipéridin-2-yl) méthyle, 2- (4-morpholinyl) éthyle ou (tétrahydropyran-4-yl) méthyle;
- remplacement du groupe de liaison méthanone par un groupe éthanone, carboxamide, carboxylate, pont méthylène ou méthine;
- remplacement du cycle 1-naphtyle par 2-naphtyle, phényle, benzyle, adamantyle, cycloalkyle, cycloalkylméthyle, cycloalkyléthyle, bicyclo [2.2.1] heptanyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, quinolinyle, isoquinolinyle, 1-amino- 1-oxopropan-2-yle, 1-hydroxy-1-oxopropan-2-yle, pipéridinyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyranyle ou pipérazinyle. "
Les contrôles au sens large tels que ci-dessus peuvent inclure par inadvertance un grand nombre de composés qui se trouvent simplement avoir une certaine similitude structurelle, mais qui n'ont pas d'effets pharmacologiques similaires aux médicaments cannabinoïdes interdits. Une approche à cet égard consiste à énumérer spécifiquement des exemples de tels composés qui doivent être exemptés du contrôle général, afin que les médicaments couramment utilisés ne soient pas soumis à un contrôle en tant qu'analogues de drogues illégales. Un autre problème est que même avec un si large éventail de modifications structurelles couvertes, les techniques modernes de découverte de médicaments prédictifs peuvent générer de nouveaux analogues qui tombent toujours en dehors de la plage spécifiée des structures interdites.