Tétanospasmine - Tetanospasmin

Tétanospasmine
PDB 1a8d EBI.jpg
Fragment de chaîne lourde C de toxine tétanique ( APD : 1a8d ​)
Identifiants
Organisme Clostridium tetani
symbole Tente
UniProt P04958
Structure de la tétanospasmine
Mécanisme d'action de la tétanospasmine

La toxine tétanique est une neurotoxine extrêmement puissante produite par la cellule végétative de Clostridium tetani dans des conditions anaérobies , provoquant le tétanos . Il n'a aucune fonction connue pour les clostridies dans l'environnement du sol où ils sont normalement rencontrés. On l'appelle aussi toxine spasmogène , ou TeNT . La DL 50 de cette toxine a été mesurée à environ 2,5 à 3 ng/kg, ce qui la place juste derrière la toxine botulique apparentée (DL 50 2 ng/kg) en tant que toxine la plus mortelle au monde. Cependant, ces tests sont effectués uniquement sur des souris, qui peuvent réagir à la toxine différemment des humains et des autres animaux.

C. tetani produit également l' exotoxine tétanolysine , une hémolysine, qui provoque la destruction des tissus.

Distribution

La toxine tétanique se propage à travers les espaces tissulaires dans les systèmes lymphatique et vasculaire . Il pénètre dans le système nerveux au niveau des jonctions neuromusculaires et migre à travers les troncs nerveux et dans le système nerveux central (SNC) par transport axonal rétrograde en utilisant les dynéines .

Structure

La protéine de toxine tétanique a un poids moléculaire de 150  kDa . Il est traduit du gène tetX sous la forme d'une protéine qui est ensuite clivée en deux parties : une chaîne lourde ou B de 100 kDa et une chaîne légère ou A de 50 kDa. Les chaînes sont reliées par une liaison disulfure .

Le gène TetX codant pour cette protéine est localisé sur le plasmide PE88.

Plusieurs structures du domaine de liaison et du domaine peptidase ont été résolues par cristallographie aux rayons X et déposées dans la PDB . Un résumé de ces structures est disponible à l' aide de la UniPDB demande à PBDE , par exemple 1z7h ou 3hmy .

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de TeNT peut être décomposé et discuté dans ces différentes étapes :

Transport
  1. Liaison spécifique dans les neurones périphériques
  2. Transport axonal rétrograde vers les interneurones inhibiteurs du SNC
  3. Transcytose de l'axone vers les interneurones inhibiteurs
action
  1. Translocation médiée par la température et le pH de la chaîne légère dans le cytosol
  2. Réduction du pont disulfure en thiols , rompant le lien entre la chaîne légère et la chaîne lourde
  3. Clivage de la synaptobrevine

Les trois premières étapes décrivent le trajet du tétanos depuis le système nerveux périphérique jusqu'à l'endroit où il est transporté jusqu'au SNC et a son effet final. Les trois dernières étapes documentent les changements nécessaires au mécanisme final de la neurotoxine.

Le transport vers les interneurones inhibiteurs du SNC commence par la chaîne B qui médie la liaison neurospécifique de TeNT à la membrane terminale nerveuse. Il se lie aux polysialo gangliosides GT1b , de manière similaire à la neurotoxine de C. botulinum . Il se lie également à un autre récepteur de protéine à ancrage GPI mal caractérisé et plus spécifique de TeNT. Le ganglioside et la protéine à ancrage GPI sont tous deux situés dans des microdomaines lipidiques et tous deux sont nécessaires à la liaison spécifique de TeNT. Une fois liée, la neurotoxine est ensuite endocytosée dans le nerf et commence à voyager à travers l'axone jusqu'aux neurones spinaux. L'étape suivante, la transcytose de l'axone dans l'interneurone inhibiteur du SNC, est l'une des parties les moins comprises de l'action de TeNT. Au moins deux voies sont impliquées, l'une qui repose sur le recyclage du système des vésicules synaptiques 2 (SV2) et l'autre qui ne le fait pas.

Une fois que la vésicule est dans l'interneurone inhibiteur, sa translocation est médiée par le pH et la température, en particulier un pH bas ou acide dans la vésicule et des températures physiologiques standard. Une fois que la toxine a été transloquée dans le cytosol, la réduction chimique de la liaison disulfure pour séparer les thiols se produit, principalement par l'enzyme NADPH-thiorédoxine réductase-thiorédoxine . La chaîne légère est alors libre de cliver la liaison Gln76-Phe77 de la synaptobrevine. Le clivage de la synaptobrevine affecte la stabilité du noyau SNARE en l'empêchant d'entrer dans la conformation à basse énergie, qui est la cible de la liaison NSF. La synaptobrevine est un V-SNARE intégral nécessaire à la fusion des vésicules aux membranes. La cible finale de la TeNT est le clivage de la synaptobrevine et, même à faible dose, a pour effet d'interférer avec l' exocytose des neurotransmetteurs des interneurones inhibiteurs . Le blocage des neurotransmetteurs acide γ-aminobutyrique (GABA) et glycine est la cause directe des effets physiologiques induits par la TeNT. Le GABA inhibe les motoneurones, donc en bloquant le GABA, la toxine tétanique provoque une violente paralysie spastique. L'action de la chaîne A empêche également les neurones affectés de libérer des transmetteurs excitateurs, en dégradant la protéine synaptobrevine 2 . La conséquence combinée est une suractivité dangereuse des muscles à partir des plus petits stimuli sensoriels, car l'amortissement des réflexes moteurs est inhibé, entraînant des contractions généralisées de la musculature agoniste et antagoniste, appelées "spasme tétanique".

Signification clinique

Les manifestations cliniques du tétanos sont provoquées lorsque la toxine tétanique bloque les impulsions inhibitrices, en interférant avec la libération de neurotransmetteurs , dont la glycine et l'acide gamma-aminobutyrique . Ces neurotransmetteurs inhibiteurs inhibent les motoneurones alpha . Avec une diminution de l'inhibition, le taux de décharge au repos du motoneurone alpha augmente, produisant une rigidité, une contraction musculaire sans opposition et des spasmes. Les traits caractéristiques sont le risus sardonicus (un sourire rigide), le trismus (communément appelé « verrou de la mâchoire ») et l' opisthotonus (dos rigide et arqué). Des convulsions peuvent survenir et le système nerveux autonome peut également être affecté. La tétanospasmine semble empêcher la libération de neurotransmetteurs en clivant sélectivement un composant des vésicules synaptiques appelé synaptobrevine II. La perte d'inhibition affecte également les neurones sympathiques préganglionnaires de la substance grise latérale de la moelle épinière et produit une hyperactivité sympathique et des taux élevés de catécholamines circulantes . Une hypertension et une tachycardie alternant avec une hypotension et une bradycardie peuvent se développer.

Les spasmes tétaniques peuvent survenir sous une forme distincte appelée opisthotonos et être suffisamment graves pour fracturer les os longs. Les nerfs les plus courts sont les premiers à être inhibés, ce qui entraîne les premiers symptômes caractéristiques du visage et de la mâchoire, du risus sardonicus et du lockjaw .

La liaison de la toxine aux neurones est irréversible et la fonction nerveuse ne peut être rétablie que par la croissance de nouvelles terminaisons et synapses.

Immunité et vaccination

En raison de son extrême puissance, même une dose mortelle de tétanospasmine peut être insuffisante pour provoquer une réponse immunitaire. Les infections tétaniques acquises naturellement ne confèrent donc généralement pas d'immunité aux infections ultérieures. L'immunisation (qui est éphémère et doit être répétée périodiquement) utilise plutôt l' anatoxine moins mortelle dérivée de la toxine, comme dans le vaccin contre le tétanos et certains vaccins combinés (comme le DTC ).

Les références

Liens externes