Effet Warburg (oncologie) - Warburg effect (oncology)
En oncologie, l' effet Warburg ( / v ɑːr b ʊər ɡ / ) est une forme de modification du métabolisme cellulaire trouvé dans le cancer des cellules, qui tendent à favoriser une fermentation spécialisée sur la respiration aérobie voie que la plupart des autres cellules du corps préfèrent. Cette observation a été publiée pour la première fois par Otto Heinrich Warburg qui a reçu le prix Nobel de physiologie en 1931 pour sa « découverte de la nature et du mode d'action de l'enzyme respiratoire ».
En fermentation , le dernier produit de la glycolyse, le pyruvate, est transformé en lactate ( fermentation lactique ) ou en éthanol ( fermentation alcoolique ). Bien que la fermentation ne produise pas d' adénosine triphosphate (ATP) avec un rendement élevé par rapport au cycle de l'acide citrique et à la phosphorylation oxydative de la respiration aérobie, elle permet aux cellules en prolifération de convertir plus efficacement les nutriments tels que le glucose et la glutamine en biomasse en évitant l' oxydation catabolique inutile de ces nutriments. en dioxyde de carbone , préservant les liaisons carbone-carbone et favorisant l' anabolisme .
Les recherches de Warburg
Vers les années 1920, Otto Heinrich Warburg et son groupe ont conclu que la privation de glucose et d'oxygène dans les cellules tumorales entraîne un manque d'énergie entraînant la mort cellulaire. Le biochimiste Herbert Grace Crabtree a étendu les recherches de Warburg en découvrant des influences environnementales ou génétiques. Crabtree a observé que la levure, Saccharomyces cerevisiae , préfère la fermentation conduisant à la production d'éthanol à la respiration aérobie, dans des conditions aérobies et en présence d'une concentration élevée de glucose - effet Crabtree . Warburg a observé un phénomène similaire dans les tumeurs - les cellules cancéreuses ont tendance à utiliser la fermentation pour obtenir de l'énergie même dans des conditions aérobies - inventant le terme « glycolyse aérobie ». Le phénomène a ensuite été appelé effet Warburg après son découvreur. Warburg a émis l'hypothèse que les mitochondries dysfonctionnelles peuvent être la cause d'un taux plus élevé de glycolyse observé dans les cellules tumorales, ainsi qu'une cause prédominante du développement du cancer.
Base
Les cellules normales produisent principalement de l'énergie par la glycolyse suivie du cycle de l'acide citrique mitochondrial et de la phosphorylation oxydative . Cependant, la plupart des cellules cancéreuses produisent principalement leur énergie grâce à un taux élevé de glycolyse suivi d' une fermentation lactique, même en présence d'oxygène abondant. La "glycolyse anaérobie" est moins efficace que la phosphorylation oxydative en termes de production d' adénosine triphosphate , mais conduit à la génération accrue de métabolites supplémentaires qui peuvent particulièrement bénéficier aux cellules en prolifération.
L'effet Warburg a été beaucoup étudié, mais sa nature précise reste incertaine, ce qui entrave le début de tout travail qui explorerait son potentiel thérapeutique.
D'un point de vue diagnostique, l'effet Warburg est à la base de la TEP dans laquelle un analogue radioactif du glucose injecté est détecté à des concentrations plus élevées dans les cancers malins que dans d'autres tissus.
Otto Warburg a postulé que ce changement dans le métabolisme est la cause fondamentale du cancer, une affirmation maintenant connue sous le nom d' hypothèse de Warburg . Aujourd'hui, les mutations dans oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur sont considérés comme responsables de la transformation maligne , et l'effet Warburg est considéré comme un résultat de ces mutations plutôt qu'une cause.
Forces motrices
Des hypothèses plus anciennes telles que l' hypothèse de Warburg suggèrent que l'effet Warburg peut simplement être une conséquence des dommages aux mitochondries dans le cancer. Il peut également s'agir d'une adaptation à des environnements à faible teneur en oxygène au sein des tumeurs, ou d'un résultat de gènes cancérigènes fermant les mitochondries, qui sont impliquées dans le programme d' apoptose de la cellule qui tue les cellules cancéreuses.
La fermentation favorise la prolifération cellulaire
Étant donné que la glycolyse fournit la plupart des éléments constitutifs nécessaires à la prolifération cellulaire, il a été proposé que les cellules cancéreuses et les cellules proliférantes normales aient besoin d'activer la glycolyse, malgré la présence d'oxygène, pour proliférer. La production inefficace d'ATP n'est un problème que lorsque les nutriments sont rares, mais la glycolyse aérobie est favorisée lorsque les nutriments sont abondants. La glycolyse anaérobie favorise l' anabolisme et évite l'oxydation des précieuses liaisons carbone-carbone en dioxyde de carbone . En revanche, la phosphorylation oxydative est associée au métabolisme de famine et favorisée lorsque les nutriments sont rares et que les cellules doivent maximiser l'extraction d'énergie libre pour survivre.
Les preuves attribuent certains des taux glycolytiques anaérobies élevés à une forme surexprimée d' hexokinase liée aux mitochondries responsable de la conduite de l'activité glycolytique élevée. Dans le cancer du rein , cet effet pourrait être dû à la présence de mutations dans le gène suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau régulant positivement les enzymes glycolytiques, y compris l'isoforme d'épissage M2 de la pyruvate kinase. La mutation TP53 affecte le métabolisme énergétique et augmente la glycolyse dans le cancer du sein.
L'effet Warburg est associé à l'absorption et à l'utilisation du glucose, car cela est lié à la façon dont l'activité mitochondriale est régulée. L'inquiétude réside moins dans les dommages mitochondriaux et plus dans le changement d'activité. D'autre part, les cellules tumorales présentent des taux accrus de glycolyse qui peuvent être expliqués par des dommages mitochondriaux.
Cibles moléculaires
En 2013, les scientifiques avaient étudié la possibilité d'une valeur thérapeutique présentée par l'effet Warburg. L'augmentation de l'absorption de nutriments par les cellules cancéreuses a été considérée comme une cible de traitement possible par l'exploitation d'un outil de prolifération critique dans le cancer, mais il reste difficile de savoir si cela peut conduire au développement de médicaments ayant un avantage thérapeutique. De nombreuses substances ont été développées qui inhibent la glycolyse et ont donc un potentiel en tant qu'agents anticancéreux, notamment le SB-204990, le 2-désoxy-D-glucose (2DG), le 3-bromopyruvate (3-BrPA, l'acide bromopyruvic ou le bromopyruvate), le 3-bromo -2-oxopropionate-1-propyl ester (3-BrOP), 5-thioglucose et acide dichloroacétique (DCA).
Un essai clinique pour le 2-DG [2008] a montré une accumulation lente et a été interrompu. Il n'y a pas encore de preuves [2012] pour soutenir l'utilisation du DCA pour le traitement du cancer.
L'acide alpha-cyano-4-hydroxycinnamique (ACCA ; CHC), un inhibiteur à petites molécules des transporteurs de monocarboxylates (MCT ; qui empêchent l'accumulation d'acide lactique dans les tumeurs) a été utilisé avec succès comme cible métabolique dans la recherche préclinique sur les tumeurs cérébrales. Des inhibiteurs de MCT de plus haute affinité ont été développés et font actuellement l'objet d'essais cliniques par Astra-Zeneca.
L'acide dichloroacétique (DCA), une petite molécule inhibitrice de la pyruvate déshydrogénase kinase mitochondriale , « régule négativement » la glycolyse in vitro et in vivo . Des chercheurs de l' Université de l'Alberta ont émis l' hypothèse en 2007 que le DCA pourrait avoir des avantages thérapeutiques contre de nombreux types de cancer.
La pyruvate déshydrogénase catalyse l'étape limitante de l'oxydation aérobie du glucose et du pyruvate et relie la glycolyse au cycle de l'acide tricarboxylique (TCA). Le DCA agit comme un analogue structurel du pyruvate et active le complexe pyruvate déshydrogénase (PDC) pour inhiber les pyruvate déshydrogénase kinases, afin de maintenir le complexe sous sa forme non phosphorylée. Le DCA réduit l'expression des kinases, empêchant l'inactivation de la PDC, permettant la conversion du pyruvate en acétyl-CoA plutôt qu'en lactate par respiration anaérobie, permettant ainsi à la respiration cellulaire de se poursuivre. Grâce à ce mécanisme d'action, le DCA agit pour contrecarrer la production accrue de lactate présentée par les cellules tumorales en permettant au cycle du TCA de le métaboliser par phosphorylation oxydative . Le DCA n'a pas encore été évalué comme seul traitement contre le cancer, car la recherche sur l'activité clinique du médicament est toujours en cours, mais il s'est avéré efficace lorsqu'il est utilisé avec d'autres traitements contre le cancer. La neurotoxicité et la pharmacocinétique du médicament doivent encore être surveillées mais si ses évaluations sont satisfaisantes, il pourrait être très utile car il s'agit d'une petite molécule peu coûteuse.
Lewis C. Cantley et ses collègues ont découvert que la tumeur M2-PK , une forme de l' enzyme pyruvate kinase , favorise l'effet Warburg. La tumeur M2-PK est produite dans toutes les cellules à division rapide et est responsable de permettre aux cellules cancéreuses de consommer du glucose à un rythme accéléré ; en forçant les cellules à passer à la forme alternative de la pyruvate kinase en inhibant la production de la tumeur M2-PK, leur croissance a été freinée. Les chercheurs ont reconnu le fait que la chimie exacte du métabolisme du glucose était susceptible de varier selon les différentes formes de cancer ; cependant, PKM2 a été identifié dans toutes les cellules cancéreuses qu'ils avaient testées. Cette forme d'enzyme ne se trouve généralement pas dans les tissus quiescents, bien qu'elle soit apparemment nécessaire lorsque les cellules doivent se multiplier rapidement, par exemple lors de la cicatrisation des plaies ou de l' hématopoïèse .
Modèles alternatifs
Effet Warburg inversé
Un modèle appelé « effet Warburg inverse » décrit des cellules produisant de l'énergie par glycolyse, mais qui ne sont pas des cellules tumorales, mais des fibroblastes du stroma . Dans ce scénario, le stroma est corrompu par les cellules cancéreuses et se transforme en usines de synthèse de nutriments riches en énergie. Les cellules prennent ensuite ces nutriments riches en énergie et les utilisent pour le cycle du TCA qui est utilisé pour la phosphorylation oxydative. Il en résulte un environnement riche en énergie qui permet la réplication des cellules cancéreuses. Cela confirme encore l'observation originale de Warburg selon laquelle les tumeurs ont tendance à créer de l'énergie par glycolyse anaérobie.
Effet Warburg inverse
Un autre modèle a été décrit dans les cellules tumorales dans un modèle d'obésité appelé inversion de l'effet Warburg . Alors que dans le modèle inverse, le stroma du microenvironnement produit des nutriments riches en énergie, dans un contexte d'obésité, ces nutriments existent déjà dans la circulation sanguine et dans le liquide extracellulaire (ECF). De cette manière, des nutriments hautement énergétiques entrent directement dans le TCA et plus tard dans la phosphorylation oxydative, tandis que le lactate et les acides aminés glycogéniques prennent le chemin inverse de celui proposé par Warburg, qui est la production de glucose par la consommation de lactate.
Métabolisme du cancer et épigénétique
L'utilisation des nutriments est considérablement modifiée lorsque les cellules reçoivent des signaux pour proliférer. Les changements métaboliques caractéristiques permettent aux cellules de répondre aux demandes biosynthétiques importantes associées à la croissance et à la division cellulaires. Les changements dans les enzymes glycolytiques limitant la vitesse redirigent le métabolisme pour soutenir la croissance et la prolifération. La reprogrammation métabolique dans le cancer est en grande partie due à l'activation oncogène des voies de transduction du signal et des facteurs de transcription. Bien que moins bien compris, les mécanismes épigénétiques contribuent également à la régulation de l'expression des gènes métaboliques dans le cancer. Réciproquement, l'accumulation de preuves suggère que des altérations métaboliques peuvent affecter l'épigénome. Comprendre la relation entre le métabolisme et l'épigénétique dans les cellules cancéreuses peut ouvrir de nouvelles voies pour des stratégies anticancéreuses.
Effet Warburg dans les cellules non cancéreuses
Une augmentation rapide du métabolisme est nécessaire pendant l'activation des lymphocytes T, qui résident dans le sang périphérique contenant des concentrations stables de glucose. Comme le glucose est abondant, les cellules T sont capables de passer à une utilisation rapide du glucose en utilisant le corécepteur CD28 . Cette signalisation CD3/CD28 est parallèle à la signalisation de l' insuline , car les deux conduisent à une expression plus élevée du transporteur de glucose 1 ( Glut-1 ) à la surface cellulaire via l'activation de la kinase Akt . La transduction du signal CD28 conduit non seulement à une absorption plus élevée du glucose, mais également à un taux accru de glycolyse. La plupart du glucose absorbé par les lymphocytes T activés est métabolisé en lactate et rejeté hors des cellules. Étant donné que les lymphocytes T activés présentent une absorption plus élevée de glucose et préfèrent la glycolyse à la phosphorylation oxydative dans des conditions aérobies, cela suggérerait que le métabolisme de Warburg est un phénomène physiologique qui n'est pas unique aux cellules cancéreuses.