Zaleplon - Zaleplon
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| Donnée clinique | |||
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| Appellations commerciales | Sonate, Starnoc, Andante, autres | ||
| AHFS / Drugs.com | Monographie | ||
| MedlinePlus | a601251 | ||
| Voies d' administration |
Orale (médicale), intranasale (récréative) | ||
| code ATC | |||
| Statut légal | |||
| Statut légal | |||
| Données pharmacocinétiques | |||
| Biodisponibilité | 30% (oral) | ||
| Métabolisme | Hépatique | ||
| Demi-vie d' élimination | 1–1,5 h | ||
| Excrétion | Rénal | ||
| Identifiants | |||
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| Numero CAS | |||
| CID PubChem | |||
| IUPHAR/BPS | |||
| Banque de médicaments | |||
| ChemSpider | |||
| UNII | |||
| KEGG | |||
| ChEBI | |||
| ChEMBL | |||
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |||
| Carte d'information de l'ECHA |
100.126.674 
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| Données chimiques et physiques | |||
| Formule | C 17 H 15 N 5 O | ||
| Masse molaire | 305,341 g·mol -1 | ||
| Modèle 3D ( JSmol ) | |||
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| (Vérifier) | |||
Le zaleplon , vendu sous les marques Sonata entre autres, est un sédatif - hypnotique , utilisé pour traiter l' insomnie . C'est un hypnotique non benzodiazépine de la classe des pyrazolopyrimidines .
Il est fabriqué par King Pharmaceuticals et Gedeon Richter Plc. . Il a été abandonné au Canada mais peut être fabriqué si une ordonnance est apportée à une pharmacie de préparation . Il a été rarement prescrit au Royaume-Uni , la zopiclone étant le médicament Z préféré par le National Health Service (NHS) et n'est plus disponible.
Utilisations médicales
Zaleplon est légèrement efficace dans l'insomnie, principalement caractérisée par des difficultés à s'endormir. Le zaleplon réduit considérablement le temps nécessaire pour s'endormir en améliorant la latence du sommeil et peut donc faciliter l'induction du sommeil plutôt que le maintien du sommeil. En raison de sa demi-vie d'élimination ultracourte, le zaleplon peut ne pas être efficace pour réduire les réveils prématurés ; cependant, il peut être administré pour soulager les réveils au milieu de la nuit. Cependant, il n'a pas été démontré empiriquement que le zaleplon augmente la durée totale du sommeil.
Cela peut entraîner une altération de la capacité de conduire le lendemain, bien que cela se soit avéré prometteur par rapport à d'autres sédatifs/hypnotiques et à la sédation résiduelle du lendemain. Il peut avoir des avantages par rapport aux benzodiazépines avec moins d'effets indésirables.
Ni le zaleplon, ni aucun médicament de classe hypnotique autre que les benzodiazépines ne doit être associé à l'alcool, car tous deux modulent les sites récepteurs GABA A et augmentent de manière synergique les risques de dépression respiratoire fatale et d' asphyxie par vomissements.
Populations particulières
Le zaleplon n'est pas recommandé pour une utilisation chronique chez les personnes âgées. Les personnes âgées sont plus sensibles aux effets indésirables du zaleplon tels que les effets secondaires cognitifs. Le zaleplon peut augmenter le risque de blessure chez les personnes âgées. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement, et chez les patientes ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie, de maladie psychotique ou de dépression, les cliniciens doivent y consacrer plus d'attention.
Par rapport aux benzodiazépines , les non-benzodiazépines (y compris le zaleplon) offrent peu d'avantages significatifs en termes d'efficacité et de tolérance chez les personnes âgées. L'utilisation à long terme de sédatifs/hypnotiques pour l'insomnie a toujours été déconseillée pour des raisons qui incluent des inquiétudes concernant la dépendance et l' insomnie de rebond , ainsi que le risque d'effets secondaires associés aux agonistes du GABA A , tels que les troubles cognitifs, l' amnésie antérograde , la sédation diurne, atteinte musculo-squelettique, et par conséquent un risque accru de se blesser (par exemple chute) et d'autrui (par exemple accidents de la route ). Cependant, de toute évidence à mesure que le corps et le cerveau vieillissent, ces phénomènes susmentionnés sont des événements attendus, car ils se produisent quotidiennement, indépendamment de l'ingestion d'un sédatif/hypnotique. Ainsi, des preuves statistiquement significatives et empiriques sont sans doute encore absentes, car des précautions et des conclusions dramatiques sont tirées indépendamment des réalités débilitantes qui accompagnent l'insomnie et du fait que ces médicaments aident effectivement des millions de personnes âgées. Il est important de faire la distinction entre l'extrapolation des effets secondaires potentiels par rapport au grand nombre d'exemples, dans lesquels le sédatif/hypnotique s'est avéré thérapeutiquement bénéfique et approprié.
En outre, certains soutiennent que l'efficacité et la sécurité de l'utilisation à long terme de ces agents restent à énumérer, mais rien de concret ne suggère que l'utilisation à long terme pose un préjudice direct à une personne. Pourtant, à ce jour, ni les benzodiazépines ni les non-benzodiazépines ne sont recommandées pour le traitement à long terme de l'insomnie.
Effets indésirables
Les effets indésirables du zaleplon sont similaires aux effets indésirables des benzodiazépines, bien qu'avec moins de sédation le jour suivant, et dans deux études, l'utilisation du zaleplon n'a pas entraîné d'augmentation des accidents de la route, par rapport aux autres hypnotiques actuellement sur le marché.
Les somnifères, y compris le zaleplon, ont été associés à un risque accru de décès.
Les données disponibles ne peuvent pas fournir une estimation fiable de l'incidence de la dépendance pendant le traitement aux doses recommandées de zaleplon (généralement 5 à 20 mg avant le coucher). D'autres sédatifs/hypnotiques ont été associés à divers signes et symptômes d'un syndrome de sevrage, après un arrêt brutal, allant d'une légère dysphorie et insomnie à des cas plus graves comprenant des crampes abdominales et musculaires , des vomissements , des sueurs , des tremblements et des convulsions . Après un arrêt brutal, le seuil de crise est encore abaissé, le coma et la mort étant des issues possibles s'ils ne sont pas traités.
Certaines données suggèrent zaleplon est pas chimiquement et le renforcement des expositions beaucoup moins d' effets de rebond par rapport à d' autres non-benzodiazépine ou Z-médicaments .
Interactions
La cimétidine, la rifampicine et la thioridazine provoquent des interactions avec le zaleplon.
La cimétidine et le pamplemousse sont connus pour augmenter les concentrations plasmatiques de benzodiazépines métabolisées par l' enzyme hépatique P450 CYP3A4 (par exemple, l' alprazolam ) en prolongeant le délai avant que le médicament ne quitte le corps, en prolongeant efficacement la demi-vie et en augmentant les effets à des niveaux potentiellement toxiques. Ainsi, compte tenu des similitudes entre le zaleplon et les benzodiazépines, notamment dans leur effet, et pas seulement dans leur structure chimique, il est raisonnable de prendre des précautions (par exemple se renseigner en pharmacie) avant de consommer de la cimétidine (ou du pamplemousse) en même temps que du zaleplon.
Pharmacologie
Mécanisme d'action
Zaleplon est un ligand à haute affinité des sites de modulateurs positifs du GABA A récepteurs, ce qui améliore l' inhibition GABAergique de la neurotransmission dans le système nerveux central. La demi-vie ultracourte confère au zaleplon un avantage unique par rapport aux autres hypnotiques en raison de son absence d'effets résiduels le jour suivant sur la conduite et d'autres compétences liées à la performance. Contrairement aux benzodiazépines non sélectives et à la zopiclone, qui déforment le rythme du sommeil , le zaleplon semble induire le sommeil sans perturber l' architecture naturelle du sommeil .
Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés randomisés comparant les benzodiazépines au zaleplon ou à d'autres médicaments Z tels que le zolpidem, la zopiclone et l'eszopiclone a trouvé peu de différences claires et cohérentes entre le zaleplon et les benzodiazépines en termes de latence d' endormissement, de durée totale du sommeil , nombre de réveils, qualité du sommeil, événements indésirables, tolérance , insomnie rebond et vigilance diurne .
Le zaleplon a un profil pharmacologique similaire à celui des benzodiazépines, caractérisé par une augmentation du sommeil profond à ondes lentes (SWDS) avec un début rapide d'action hypnotique. Zaleplon est un agoniste complet pour la benzodiazépine α 1 récepteur situé sur le GABA A récepteur complexe dans le corps, avec une affinité plus faible pour l'α 2 et alpha 3 sous - sites. Il améliore sélectivement l'action du GABA de manière similaire mais plus sélective que les benzodiazépines. Le zaleplon, bien que n'étant pas une benzodiazépine, conserve néanmoins un profil pharmacologique très similaire, connu pour induire des effets hypnotiques par les sites des sous- récepteurs 1 , des effets anxiolytiques et myorelaxants via les sous- sites α 2 et α 3 , avec des propriétés anticonvulsivantes négligeables (via le sous- site α 5 ), car l'action du zaleplon est modulée au niveau des sites récepteurs des benzodiazépines. La demi-vie d' élimination du zaleplon est d'environ 1 à 1,5 heures. Le taux d'absorption du zaleplon est rapide et l'apparition des effets thérapeutiques est généralement interrompue dans les 5 à 15 minutes suivant l'ingestion.
Le zaleplon doit être compris comme un médicament sédatif-hypnotique à action ultracourte pour le traitement de l'insomnie. Le zaleplon augmente la densité de puissance EEG dans la bande de fréquence et une diminution de l'énergie de la bande de fréquence
Pharmacocinétique
Le zaleplon est principalement métabolisé par l' aldéhyde oxydase et sa demi-vie peut être affectée par des substances qui inhibent ou induisent l'aldéhyde oxydase. Pris par voie orale, le zaleplon atteint sa pleine concentration en une heure environ. Il est largement métabolisé en 5-oxozaleplon et 5-oxodéséthylzaleplon (ce dernier via le déséthylzaleplon), dont moins de 1 % est excrété intact dans l'urine.
Chimie
Le zaleplon pur à l'état solide est une poudre blanche à blanc cassé avec une très faible solubilité dans l'eau, ainsi qu'une faible solubilité dans l' éthanol et le propylène glycol . Il a un coefficient de partage octanol-eau constant de log P = 1,23 dans la plage de pH comprise entre 1 et 7.
Il est classé comme une pyrazolopyrimidine .
La synthèse
La synthèse commence par la condensation du 3-acétylacétanilide ( 1 ) avec le N , N -diméthylformamide diméthylacétal ( DMFDMA ) pour donner l'énamide ( 2 ). L' azote de l' anilide est ensuite alkylé au moyen d' hydrure de sodium et d' iodure d' éthyle pour donner 3 . La première étape de la condensation avec le 3-amino-4-cyanopyrazole peut être visualisée comme impliquant une séquence réactionnelle d'addition-élimination sur la fonction énamide pour donner un intermédiaire transitoire tel que 5 . La cyclisation conduit alors à la formation du cycle pyrimidine fusionné pour donner le zaleplon ( 6 ).
Société et culture
Utilisation récréative
Le zaleplon a le potentiel d'être une drogue à usage récréatif et s'est avéré avoir un potentiel de dépendance similaire à celui de la benzodiazépine et des hypnotiques de type benzodiazépine. Les effets du zaleplon sur l'esprit et le jugement sont similaires à ceux de nombreuses benzodiazépines, mais la nature à action rapide et la courte demi-vie du produit chimique signifient que des doses élevées se déclenchent beaucoup plus rapidement et durent pendant de courtes périodes (généralement à partir de 45 à 60 minutes).
Certaines personnes utilisent une méthode d'administration différente de celle prescrite, telle que l' insufflation , pour induire des effets plus rapidement.
Un effet courant de l'utilisation récréative du zaleplon est l'apparition d' hallucinations (généralement de courte durée) . Moins d' hallucinations/perturbations visuelles et auditives surviennent avec l' utilisation du zaleplon qu'avec d' autres médicaments Z , comme le zolpidem . Une amnésie antérograde peut survenir et faire perdre la trace de la quantité de zaleplon déjà ingérée, provoquant l'ingestion de plus que prévu à l'origine. Cependant, une ingestion continue est extrêmement improbable, précisément en raison du début d'action rapide du zaleplon.
L'association d'alcool et de zaleplon peut entraîner une dépression respiratoire mortelle et une asphyxie par vomissement.
Utilisation aéronautique
La Federal Aviation Administration autorise le zaleplon avec une période d'attente de 12 heures et pas plus de deux fois par semaine, ce qui en fait le somnifère avec la période d'attente autorisée la plus courte après utilisation. Les substances avec la 2ème période la plus courte, qui est de 24 heures, sont le zolpidem et le ramelteon .
Utilisation militaire
L' armée de l'air des États-Unis utilise le zaleplon comme l'un des hypnotiques approuvés en tant que « pilule interdite » pour aider les aviateurs et le personnel de service spécial à dormir afin de se préparer à la mission (avec une restriction de quatre heures sur les opérations de vol ultérieures). Des « tests au sol » sont requis avant la délivrance de l'autorisation d'utiliser le médicament en situation opérationnelle. Les autres hypnotiques utilisés comme « pilules interdites » sont le témazépam et le zolpidem , qui ont tous deux des périodes de récupération obligatoires plus longues.