Chimie combinatoire dynamique - Dynamic combinatorial chemistry
Chimie combinatoire dynamique ( DCC ); également connue sous le nom de chimie dynamique constitutionnelle ( CDC ) est une méthode de génération de nouvelles molécules formées par réaction réversible de simples blocs de construction sous contrôle thermodynamique . La bibliothèque de ces blocs de construction à interconversion réversible est appelée bibliothèque combinatoire dynamique ( DCL ). Tous les constituants d'un DCL sont en équilibre et leur distribution est déterminée par leur stabilité thermodynamique au sein du DCL. L'interconversion de ces blocs de construction peut impliquer des interactions covalentes ou non covalentes . Lorsqu'un DCL est exposé à une influence externe (telle que des protéines ou des acides nucléiques ), l'équilibre se déplace et les composants qui interagissent avec l'influence externe sont stabilisés et amplifiés , permettant la formation d'une plus grande partie du composé actif.
Histoire
Par définition moderne, la chimie combinatoire dynamique est généralement considérée comme une méthode facilitant la génération de nouvelles espèces chimiques par la liaison réversible de blocs de construction simples, sous contrôle thermodynamique. Ce principe est connu pour sélectionner le produit le plus thermodynamiquement stable à partir d'un mélange équilibrant d'un certain nombre de composants, un concept couramment utilisé en chimie de synthèse pour diriger le contrôle de la sélectivité de la réaction. Bien que cette approche ait sans doute été utilisée dans les travaux de Fischer et Werner dès le XIXe siècle, leurs études respectives sur la chimie des glucides et de la coordination se limitaient à une spéculation rudimentaire, nécessitant la logique de la thermodynamique moderne. Ce n'est que lorsque la chimie supramoléculaire a révélé les premiers concepts de reconnaissance moléculaire, de complémentarité et d'auto-organisation que les chimistes ont pu commencer à utiliser des stratégies pour la conception et la synthèse rationnelles de cibles macromoléculaires. Le concept de synthèse de modèle a été développé et rationalisé grâce aux travaux pionniers de Busch dans les années 1960, qui ont clairement défini le rôle d'un modèle d'ions métalliques dans la stabilisation du produit « thermodynamique » souhaité, permettant son isolement du mélange d'équilibrage complexe. Bien que les travaux de Busch aient aidé à établir la méthode des modèles comme une puissante voie de synthèse vers des structures macrocycliques stables, cette approche est restée exclusivement dans le domaine de la chimie inorganique jusqu'au début des années 1990, lorsque Sanders et al. a d'abord proposé le concept de chimie combinatoire dynamique. Leurs travaux ont combiné la modélisation thermodynamique en tandem avec la chimie combinatoire, pour générer un ensemble complexe de macrocycles de porphyrine et d'imine à l'aide d'une modeste sélection de blocs de construction simples.
Sanders a ensuite développé cette première manifestation de la chimie combinatoire dynamique comme stratégie de synthèse organique ; le premier exemple étant la macrolactonisation thermodynamiquement contrôlée d'oligocholates pour assembler des macrocycles cycliques dérivés de stéroïdes capables de s'interconvertir par échange de composants. Les premiers travaux de Sanders et al. utilisé la transestérification pour générer des bibliothèques combinatoires dynamiques. Rétrospectivement, il était regrettable que les esters aient été sélectionnés pour la médiation de l'échange de composants, car les processus de transestérification sont intrinsèquement lents et nécessitent des conditions anhydres vigoureuses. Cependant, leurs investigations ultérieures ont identifié que les liaisons covalentes disulfure et hydrazone présentent des processus d'échange de composants efficaces et présentent ainsi un moyen fiable de générer des bibliothèques combinatoires dynamiques capables de modélisation thermodynamique. Cette chimie constitue désormais la base de nombreuses recherches dans le domaine en développement de la chimie covalente dynamique, et a émergé ces dernières années comme un outil puissant pour la découverte de récepteurs moléculaires.
Dirigé vers les protéines
L'un des développements clés dans le domaine du DCC est l'utilisation de protéines (ou d'autres macromolécules biologiques , telles que les acides nucléiques ) pour influencer l'évolution et la génération de composants au sein d'un DCL. Le DCC axé sur les protéines fournit un moyen de générer, d'identifier et de classer de nouveaux ligands protéiques , et a donc un potentiel énorme dans les domaines de l'inhibition enzymatique et de la découverte de médicaments .
Réactions covalentes réversibles
Le développement du DCC dirigé vers les protéines n'a pas été simple car les réactions réversibles employées doivent se produire en solution aqueuse à pH et température biologiques , et les composants du DCL doivent être compatibles avec les protéines .
Plusieurs réactions réversibles ont été proposées et/ou appliquées dans le DCC dirigé vers les protéines. Ceux-ci comprenaient la formation d'ester boronate, l'échange diséléniures-disulfures, la formation de disulfure, la formation d'hémithiolacétal, la formation d'hydrazone, la formation d'imine et l'échange thiol-énone.
DCL prééquilibré
Pour les réactions réversibles qui ne se produisent pas dans les tampons aqueux , l'approche DCC pré-équilibrée peut être utilisée. Le DCL a été initialement généré (ou pré-équilibré) dans un solvant organique , puis dilué dans un tampon aqueux contenant la protéine cible pour la sélection. Des réactions réversibles à base organique , y compris des réactions de métathèse croisée de Diels-Alder et d' alcène , ont été proposées ou appliquées au DCC dirigé par des protéines en utilisant cette méthode.
Réactions non covalentes réversibles
Des réactions non covalentes réversibles , telles que la coordination métal - ligand , ont également été appliquées dans le DCC dirigé vers les protéines. Cette stratégie est utile pour l'étude de la stéréochimie optimale du ligand au site de liaison de la protéine cible .
Réactions réversibles catalysées par des enzymes
Les réactions réversibles catalysées par une enzyme, telles que les réactions de formation/hydrolyse de liaisons amide catalysées par une protéase et les réactions aldoliques catalysées par l' aldolase , ont également été appliquées au DCC dirigé vers les protéines.
méthodes analytiques
Le système DCC dirigé vers les protéines doit se prêter à un criblage efficace . Plusieurs techniques analytiques ont été appliquées à l'analyse de la DCL dirigée vers les protéines. Il s'agit notamment de la HPLC , de la spectrométrie de masse , de la spectroscopie RMN et de la cristallographie aux rayons X .
Approche multiprotéique
Bien que la plupart des applications du DCC dirigé vers les protéines à ce jour impliquaient l'utilisation d'une seule protéine dans le DCL, il est possible d'identifier des ligands protéiques en utilisant plusieurs protéines simultanément, tant qu'une technique analytique appropriée est disponible pour détecter les espèces de protéines qui interagissent avec les composants DCL. Cette approche peut être utilisée pour identifier des inhibiteurs spécifiques ou des inhibiteurs enzymatiques à large spectre.
Autres applications
Le DCC est utile pour identifier des molécules ayant des propriétés de liaison inhabituelles et fournit des voies synthétiques vers des molécules complexes qui ne sont pas facilement accessibles par d'autres moyens. Ceux-ci incluent des matériaux intelligents , des foldamères , des molécules auto-assemblantes avec des architectures imbriquées et de nouveaux matériaux souples . L'application du DCC pour détecter les composés bioactifs volatils, c'est-à - dire l'amplification et la détection de l' odeur , a été proposée dans un document conceptuel. Récemment, le DCC a également été utilisé pour étudier les origines abiotiques de la vie .
Voir également
- Biologie combinatoire
- Chimie combinatoire
- Découverte de médicament
- Découverte de leads basée sur des fragments
- Criblage à haut débit