Fibronectine - Fibronectin
La fibronectine est une glycoprotéine de haut poids moléculaire (~500-~600 kDa) de la matrice extracellulaire qui se lie à des protéines réceptrices transmembranaires appelées intégrines . Fibronectine se lie également à d' autres protéines de la matrice extracellulaire tels que le collagène , la fibrine , et héparane sulfate protéoglycanes (par exemple syndécanes ).
La fibronectine existe sous la forme d'un dimère protéique , constitué de deux monomères presque identiques liés par une paire de liaisons disulfure . La protéine fibronectine est produite à partir d'un seul gène, mais l' épissage alternatif de son pré-ARNm conduit à la création de plusieurs isoformes .
Deux types de fibronectine sont présents chez les vertébrés :
- La fibronectine plasmatique soluble (anciennement appelée « globuline insoluble à froid », ou CIg) est un composant protéique majeur du plasma sanguin (300 µg/ml) et est produite dans le foie par les hépatocytes .
- la fibronectine cellulaire insoluble est un composant majeur de la matrice extracellulaire. Il est sécrété par diverses cellules , principalement des fibroblastes , sous forme de dimère protéique soluble et est ensuite assemblé en une matrice insoluble dans un processus complexe à médiation cellulaire.
La fibronectine joue un rôle majeur dans l'adhésion cellulaire , la croissance , la migration et la différenciation , et elle est importante pour des processus tels que la cicatrisation des plaies et le développement embryonnaire . L' expression , la dégradation et l'organisation modifiées de la fibronectine ont été associées à un certain nombre de pathologies , notamment le cancer, l'arthrite et la fibrose .
Structure
La fibronectine existe sous la forme d'un dimère protéique, constitué de deux chaînes polypeptidiques presque identiques liées par une paire de liaisons disulfure C-terminales . Chaque sous-unité de fibronectine a un poids moléculaire en acides aminés de ~230–~275 kDa et contient trois types de modules : type I, II et III. Les trois modules sont composés de deux feuillets β anti-parallèles résultant en un bêta-sandwich ; cependant, les types I et II sont stabilisés par des liaisons disulfure intra-chaîne, tandis que les modules de type III ne contiennent aucune liaison disulfure. L'absence de ponts disulfures dans les modules de type III leur permet de se déployer partiellement sous la force appliquée.
Trois régions d' épissage variable se produisent le long du protomère de la fibronectine . Un ou les deux modules "supplémentaires" de type III (EIIIA et EIIIB) peuvent être présents dans la fibronectine cellulaire, mais ils ne sont jamais présents dans la fibronectine plasmatique. Une région V "variable" existe entre III 14-15 (le 14e et le 15e module de type III). La structure de la région V est différente des modules de type I, II et III, et sa présence et sa longueur peuvent varier. La région V contient le site de liaison pour les intégrines α4β1 . Il est présent dans la plupart des fibronectines cellulaires, mais une seule des deux sous-unités d'un dimère de fibronectine plasmatique contient une séquence de région V.
Les modules sont organisés en plusieurs domaines fonctionnels et de liaison aux protéines le long d'un monomère de fibronectine . Il existe quatre domaines de liaison à la fibronectine, permettant à la fibronectine de s'associer à d'autres molécules de fibronectine. L'un de ces domaines de liaison à la fibronectine, I 1–5 , est appelé "domaine d'assemblage", et il est requis pour l'initiation de l'assemblage de la matrice de la fibronectine. Les modules III 9-10 correspondent au "domaine de liaison cellulaire" de la fibronectine. La séquence RGD (Arg–Gly–Asp) est localisée en III 10 et est le site d' attachement cellulaire via les intégrines α5β1 et αVβ3 à la surface cellulaire. Le "site de synergie" est en III 9 et a un rôle dans la modulation de l'association de la fibronectine avec les intégrines α5β1 . La fibronectine contient également des domaines pour la liaison à la fibrine (I 1–5 , I 10–12 ), la liaison au collagène (I 6–9 ), la liaison à la fibuline-1 (III 13–14 ), la liaison à l' héparine et la liaison au syndécan ( III 12-14 ).
Fonction
La fibronectine a de nombreuses fonctions qui assurent le fonctionnement normal des organismes vertébrés . Il est impliqué dans l'adhésion , la croissance , la migration et la différenciation cellulaires . La fibronectine cellulaire est assemblée dans la matrice extracellulaire , un réseau insoluble qui sépare et soutient les organes et les tissus d'un organisme.
La fibronectine joue un rôle crucial dans la cicatrisation des plaies . Avec la fibrine , la fibronectine plasmatique se dépose sur le site de la lésion, formant un caillot sanguin qui arrête le saignement et protège le tissu sous-jacent . Au fur et à mesure que la réparation du tissu lésé se poursuit, les fibroblastes et les macrophages commencent à remodeler la zone, dégradant les protéines qui forment la matrice provisoire du caillot sanguin et les remplaçant par une matrice qui ressemble davantage au tissu normal environnant. Les fibroblastes sécrètent des protéases , y compris des métalloprotéinases matricielles , qui digèrent la fibronectine plasmatique, puis les fibroblastes sécrètent la fibronectine cellulaire et l'assemblent en une matrice insoluble . Il a été suggéré que la fragmentation de la fibronectine par les protéases favorise la contraction des plaies, une étape critique dans la cicatrisation des plaies . La fragmentation de la fibronectine expose en outre sa région V, qui contient le site de liaison à l' intégrine α4β1 . On pense que ces fragments de fibronectine améliorent la liaison des cellules exprimant l'intégrine α4β1, leur permettant d'adhérer et de contracter avec force la matrice environnante.
La fibronectine est nécessaire à l' embryogenèse et l' inactivation du gène de la fibronectine entraîne une létalité embryonnaire précoce. La fibronectine est importante pour guider l'attachement et la migration des cellules au cours du développement embryonnaire . Dans le développement des mammifères , l'absence de fibronectine entraîne des anomalies du développement mésodermique , du tube neural et vasculaire . De même, l'absence d'une matrice de fibronectine normale chez les amphibiens en développement provoque des défauts dans la structuration mésodermique et inhibe la gastrulation .
La fibronectine se trouve également dans la salive humaine normale, ce qui aide à prévenir la colonisation de la cavité buccale et du pharynx par des bactéries pathogènes .
Assemblage matriciel
La fibronectine cellulaire est assemblée en une matrice fibrillaire insoluble dans un processus cellulaire complexe. L'assemblage de la matrice de fibronectine commence lorsque des dimères de fibronectine solubles et compacts sont sécrétés par des cellules, souvent des fibroblastes . Ces dimères solubles se lient aux récepteurs de l' intégrine α5β1 à la surface cellulaire et aident à regrouper les intégrines. La concentration locale de fibronectine liée à l'intégrine augmente, permettant aux molécules de fibronectine liées d'interagir plus facilement les unes avec les autres. De courtes fibrilles de fibronectine commencent alors à se former entre les cellules adjacentes. Au fur et à mesure que l'assemblage de la matrice progresse, les fibrilles solubles sont converties en fibrilles insolubles plus grosses qui constituent la matrice extracellulaire .
Le passage de la fibronectine des fibrilles solubles aux fibrilles insolubles se produit lorsque des sites cryptiques de liaison à la fibronectine sont exposés le long d'une molécule de fibronectine liée. On pense que les cellules étirent la fibronectine en tirant sur leurs récepteurs d'intégrine liés à la fibronectine. Cette force déplie partiellement le ligand de la fibronectine , démasquant les sites cryptiques de liaison de la fibronectine et permettant aux molécules de fibronectine voisines de s'associer. Cette interaction fibronectine-fibronectine permet aux fibrilles solubles associées aux cellules de se ramifier et de se stabiliser en une matrice de fibronectine insoluble .
Une protéine transmembranaire, CD93, s'est avérée essentielle pour l'assemblage de la matrice de la fibronectine (fibrillogenèse) dans les cellules endothéliales du sang dermique humain. En conséquence, le knockdown de CD93 dans ces cellules a entraîné la perturbation de la fibrillogenèse de la fibronectine. De plus, les rétines des souris knock-out CD93 présentaient une matrice de fibronectine perturbée au niveau du front de germination rétinien.
Rôle dans le cancer
Plusieurs changements morphologiques ont été observés dans les tumeurs et les lignées cellulaires dérivées de tumeurs qui ont été attribués à une diminution de l' expression de la fibronectine , une augmentation de la dégradation de la fibronectine et/ou une diminution de l' expression des récepteurs de liaison à la fibronectine , tels que les intégrines α5β1 .
La fibronectine a été impliquée dans le développement du carcinome . Dans le carcinome pulmonaire , l' expression de la fibronectine est augmentée en particulier dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules . L' adhésion des cellules de carcinome pulmonaire à la fibronectine augmente la tumorigénicité et confère une résistance aux agents chimiothérapeutiques induisant l' apoptose . Il a été démontré que la fibronectine stimule les stéroïdes gonadiques qui interagissent avec les récepteurs androgènes des vertébrés , qui sont capables de contrôler l' expression de la cycline D et des gènes associés impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire . Ces observations suggèrent que la fibronectine peut favoriser la croissance /la survie des tumeurs pulmonaires et la résistance au traitement, et qu'elle pourrait représenter une nouvelle cible pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux .
La fibronectine 1 agit comme un biomarqueur potentiel de la radiorésistance .
La fusion FN1-FGFR1 est fréquente dans les tumeurs mésenchymateuses phosphaturiques.
Rôle dans la cicatrisation des plaies
La fibronectine a des effets profonds sur la cicatrisation des plaies , y compris la formation d'un substrat approprié pour la migration et la croissance des cellules pendant le développement et l'organisation du tissu de granulation , ainsi que le remodelage et la resynthèse de la matrice du tissu conjonctif. La signification biologique de la fibronectine in vivo a été étudiée au cours du mécanisme de cicatrisation des plaies. Les taux plasmatiques de fibronectine sont diminués en cas d'inflammation aiguë ou après un traumatisme chirurgical et chez les patients présentant une coagulation intravasculaire disséminée .
La fibronectine est localisée dans la matrice extracellulaire des tissus embryonnaires et adultes (pas dans les membranes basales des tissus adultes), mais peut être plus largement distribuée dans les lésions inflammatoires. Au cours de la coagulation du sang, la fibronectine reste associée au caillot, réticulée de manière covalente à la fibrine à l'aide du facteur XIII (facteur de stabilisation de la fibrine). Les fibroblastes jouent un rôle majeur dans la cicatrisation des plaies en adhérant à la fibrine. L'adhésion des fibroblastes à la fibrine nécessite de la fibronectine et était la plus forte lorsque la fibronectine était réticulée à la fibrine. Les patients présentant un déficit en facteur XIII présentent une altération de la cicatrisation des plaies car les fibroblastes ne se développent pas bien dans la fibrine dépourvue de facteur XIII. La fibronectine favorise la phagocytose des particules à la fois par les macrophages et les fibroblastes. Le dépôt de collagène sur le site de la plaie par les fibroblastes a lieu à l'aide de la fibronectine. On a également observé que la fibronectine était étroitement associée aux fibrilles de collagène nouvellement déposées . Sur la base de la taille et des caractéristiques de coloration histologique des fibrilles, il est probable qu'au moins en partie elles soient composées de collagène de type III ( réticuline ). Une étude in vitro avec du collagène natif a démontré que la fibronectine se lie au collagène de type III plutôt qu'à d'autres types.
In vivo vs in vitro
La fibronectine plasmatique, qui est synthétisée par les hépatocytes , et la fibronectine synthétisée par les fibroblastes en culture sont similaires mais pas identiques ; des différences immunologiques, structurelles et fonctionnelles ont été rapportées. Il est probable que ces différences résultent du traitement différentiel d'un seul ARNm naissant. Néanmoins, la fibronectine plasmatique peut être insolubilisée dans la matrice extracellulaire tissulaire in vitro et in vivo . Les fibronectines plasmatiques et cellulaires dans la matrice forment des multimères à pont disulfure de poids moléculaire élevé . Le mécanisme de formation de ces multimères n'est pas connu actuellement. Il a été démontré que la fibronectine plasmatique contient deux sulfhydryles libres par sous-unité (X) et que la fibronectine cellulaire en contient au moins un. Ces sulfhydryles sont probablement enfouis dans la structure tertiaire , car les sulfhydryles sont exposés lorsque la fibronectine est dénaturée. Une telle dénaturation entraîne l'oxydation des sulfhydryles libres et la formation de multimères de fibronectine à liaison disulfure. Cela a conduit à la spéculation que les sulfhydryles libres peuvent être impliqués dans la formation de multimères de fibronectine à liaison disulfure dans la matrice extracellulaire. Conformément à cela, la modification sulfhydryle de la fibronectine avec du N-éthylmaléimide empêche la liaison aux couches cellulaires. Les modèles de clivage tryptique de la fibronectine multimère ne révèlent pas les fragments à liaison disulfure qui seraient attendus si la multimérisation impliquait l'un ou les deux sulfhydryles libres. Les sulfhydryles libres de la fibronectine ne sont pas requis pour la liaison de la fibronectine à la couche cellulaire ou pour son incorporation ultérieure dans la matrice extracellulaire. La multimérisation par liaison disulfure de la fibronectine dans la couche cellulaire se produit par échange de liaisons disulfure dans le tiers amino-terminal riche en disulfure de la molécule.
Interactions
Outre l'intégrine, la fibronectine se lie à de nombreuses autres molécules hôtes et non hôtes. Par exemple, il a été démontré qu'il interagit avec des protéines telles que la fibrine , la ténascine , le TNF-α, le BMP-1, le rotavirus NSP-4 et de nombreuses protéines de liaison à la fibronectine provenant de bactéries (comme FBP-A; FBP-B sur le N- domaine terminal), ainsi que le glycosaminoglycane, l' héparane sulfate .
Il a été démontré que la fibronectine interagit avec :
Voir également
- Fibronectine fœtale
- Domaine de la fibronectine de type I
- Domaine de la fibronectine de type II
- Domaine de la fibronectine de type III
- Monobody , un anticorps mimétique modifié basé sur la structure du domaine de la fibronectine de type III
- Molécules d'adhésion au substrat
Les références
Lectures complémentaires
- ffrench-Constant C (décembre 1995). « Épissage alternatif de la fibronectine - de nombreuses protéines différentes mais peu de fonctions différentes ». Recherche cellulaire expérimentale . 221 (2) : 261-71. doi : 10.1006/excr.1995.1374 . PMID 7493623 .
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Liens externes
- La fibronectine, une molécule d'adhésion extracellulaire
- La protéine de fibronectine
- La fibronectine dans les vedettes-matières médicales de la National Library of Medicine des États-Unis (MeSH)
- Interactions moléculaires de la fibronectine
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P02751 (Human Fibronectin) au PDBe-KB .
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P11276 (Mouse Fibronectin) au PDBe-KB .