Intégrine - Integrin

Domaines extracellulaires de l'intégrine alphaVbeta3
Structure du segment extracellulaire de l'intégrine alpha Vbeta3.
Identifiants
symbole	Integrin_alphaVbeta3
Pfam	PF08441
Clan Pfam	CL0159
InterPro	IPR013649
SCOP2	1jv2 / SCOPe / SUPFAM
superfamille OPM	176
protéine OPM	2knc
Membraneux	13
Structures protéiques disponibles : Pfam   structures / ECOD   APD ADP RCSB ; PDBe ; PDBj somme PDB résumé de la structure

Région cytoplasmique de l'intégrine alpha
Structure de la protéine chaperon PAPD.
Identifiants
symbole	Intégrine_alpha
Pfam	PF00357
InterPro	IPR000413
PROSITE	PDOC00215
SCOP2	1dpk / SCOPe / SUPFAM
Structures protéiques disponibles : Pfam   structures / ECOD   APD ADP RCSB ; PDBe ; PDBj somme PDB résumé de la structure

Intégrine, chaîne bêta (vWA)
Identifiants
symbole	Integrin_beta
Pfam	PF00362
InterPro	IPR002369
INTELLIGENT	SM00187
PROSITE	PDOC00216
SCOP2	1jv2 / SCOPe / SUPFAM
Structures protéiques disponibles : Pfam   structures / ECOD   APD ADP RCSB ; PDBe ; PDBj somme PDB résumé de la structure APD 1jv2 ​, 1kup ​, 1kuz ​, 1l3y ​, 1l5g ​, 1m1x ​, 1m8o ​, 1s4x ​, 1txv ​, 1ty3 ​, 1ty5 ​, 1ty6 ​, 1ty7 ​, 1tye ​, 1u8c​

Domaine cytoplasmique de l'intégrine bêta 7 : complexe avec la filamine
structure cristalline de la filamine a répétition 21 complexée avec le peptide queue cytoplasmique de l'intégrine beta7
Identifiants
symbole	Integrin_b_cyt
Pfam	PF08725
InterPro	IPR014836
SCOP2	1m8O / SCOPe / SUPFAM
Structures protéiques disponibles : Pfam   structures / ECOD   APD ADP RCSB ; PDBe ; PDBj somme PDB résumé de la structure

Les intégrines sont des récepteurs transmembranaires qui facilitent l' adhésion cellule-cellule et cellule- matrice extracellulaire (ECM). Lors de la liaison du ligand, les intégrines activent les voies de transduction des signaux qui médient les signaux cellulaires tels que la régulation du cycle cellulaire, l'organisation du cytosquelette intracellulaire et le mouvement de nouveaux récepteurs vers la membrane cellulaire. La présence d'intégrines permet des réponses rapides et flexibles à des événements à la surface cellulaire ( par exemple , des plaquettes signalent pour initier une interaction avec des facteurs de coagulation ).

Plusieurs types d'intégrines existent, et une cellule a généralement plusieurs types différents à sa surface. Les intégrines se trouvent chez tous les animaux, tandis que les récepteurs de type intégrine se trouvent dans les cellules végétales.

Les intégrines travaillent aux côtés d'autres protéines telles que les cadhérines , les molécules d'adhésion cellulaire de la superfamille des immunoglobulines , les sélectines et les syndécanes , pour médier l'interaction cellule-cellule et cellule-matrice. Les ligands des intégrines comprennent la fibronectine , la vitronectine , le collagène et la laminine .

Structure

Les intégrines sont des hétérodimères obligatoires composés de sous- unités et . Plusieurs gènes codent pour plusieurs isoformes de ces sous-unités, ce qui donne naissance à un ensemble d'intégrines uniques avec une activité variée. Chez les mammifères, les intégrines sont assemblées à partir de dix-huit sous-unités et huit β, chez la drosophile cinq sous-unités α et deux β, et chez les nématodes Caenorhabditis deux sous-unités α et une sous-unité . Les sous-unités α et sont toutes deux des protéines transmembranaires de classe I, chacune pénètre donc une fois dans la membrane plasmique et peut posséder plusieurs domaines cytoplasmiques .

Des variantes de certaines sous-unités sont formées par épissage différentiel d' ARN ; par exemple, quatre variantes de la sous-unité bêta-1 existent. Grâce à différentes combinaisons des sous-unités et , 24 intégrines mammifères uniques sont générées, à l'exclusion des variantes d'épissage et de glycosylation.

Les sous-unités d'intégrine s'étendent sur la membrane cellulaire et ont de courts domaines cytoplasmiques de 40 à 70 acides aminés. L'exception est la sous-unité bêta-4, qui possède un domaine cytoplasmique de 1 088 acides aminés, l'une des plus grandes de toutes les protéines membranaires. En dehors de la membrane cellulaire, les chaînes α et sont rapprochées sur une longueur d'environ 23  nm ; les 5 nm finaux N-terminaux de chaque chaîne forment une région de liaison au ligand pour l'ECM. Elles ont été comparées à des pinces de homard , bien qu'elles ne « pincent » pas réellement leur ligand, elles interagissent chimiquement avec lui à l'intérieur des « pointes » de leurs « pinces ».

La masse moléculaire des sous-unités d'intégrine peut varier de 90  kDa à 160 kDa. Les sous-unités bêta ont quatre séquences répétées riches en cystéine . Les sous - unités α et se lient à plusieurs cations divalents . Le rôle des cations divalents dans la sous-unité est inconnu, mais peut stabiliser les replis de la protéine. Les cations des sous-unités sont plus intéressants : ils sont directement impliqués dans la coordination d'au moins certains des ligands auxquels les intégrines se lient.

Les intégrines peuvent être classées de plusieurs manières. Par exemple, certaines chaînes ont un élément structurel supplémentaire (ou "domaine") inséré vers le N-terminal , le domaine alpha-A (ainsi appelé parce qu'il a une structure similaire aux domaines A trouvés dans la protéine facteur de von Willebrand ; il est également appelé domaine α-I). Les intégrines portant ce domaine soit se lient aux collagènes (par exemple les intégrines α1 β1 et α2 β1), soit agissent comme des molécules d'adhésion cellule-cellule (intégrines de la famille β2). Ce domaine -I est le site de liaison pour les ligands de ces intégrines. Les intégrines qui ne portent pas ce domaine inséré ont également un domaine A dans leur site de liaison au ligand, mais ce domaine A se trouve sur la sous-unité .

Dans les deux cas, les domaines A portent jusqu'à trois sites de liaison de cations divalents. L'un est occupé en permanence dans des concentrations physiologiques de cations divalents, et porte soit un ion calcium soit un ion magnésium, les principaux cations divalents dans le sang à des concentrations médianes de 1,4 mM (calcium) et 0,8 mM (magnésium). Les deux autres sites sont occupés par des cations lorsque les ligands se lient, du moins pour les ligands impliquant un acide aminé acide dans leurs sites d'interaction. Un acide aminé acide figure dans le site d'interaction intégrine de nombreuses protéines ECM, par exemple dans le cadre de la séquence d'acides aminés arginine-glycine-acide aspartique ("RGD" dans le code d'acide aminé à une lettre).

Structure

Malgré de nombreuses années d'efforts, la découverte de la structure à haute résolution des intégrines s'est avérée difficile, car les protéines membranaires sont classiquement difficiles à purifier et les intégrines sont grandes, complexes et liées à de nombreux arbres à sucre ("fortement glycosylés "). Des images à basse résolution d'extraits détergents d'intégrine GPIIbIIIa intacte, obtenues par microscopie électronique, et même des données de techniques indirectes qui étudient les propriétés de solution d'intégrines par ultracentrifugation et diffusion de la lumière, ont été combinées avec des données cristallographiques ou RMN à haute résolution fragmentaires provenant d'un ou domaines appariés de chaînes d'intégrines simples et modèles moléculaires postulés pour le reste des chaînes.

La structure cristalline aux rayons X obtenue pour la région extracellulaire complète d'une intégrine, vβ3, montre que la molécule est repliée en une forme en V inversé qui rapproche potentiellement les sites de liaison du ligand de la membrane cellulaire. Peut-être plus important encore, la structure cristalline a également été obtenue pour la même intégrine liée à un petit ligand contenant la séquence RGD, le médicament cilengitide . Comme détaillé ci-dessus, cela a finalement révélé pourquoi les cations divalents (dans les domaines A) sont essentiels pour la liaison du RGD-ligand aux intégrines. On pense que l'interaction de telles séquences avec les intégrines est un interrupteur principal par lequel la MEC exerce ses effets sur le comportement cellulaire.

La structure pose de nombreuses questions, notamment en ce qui concerne la liaison du ligand et la transduction du signal. Le site de liaison du ligand est dirigé vers le C-terminal de l'intégrine, la région où la molécule émerge de la membrane cellulaire. S'il émerge orthogonalement de la membrane, le site de liaison du ligand serait apparemment obstrué, d'autant plus que les ligands d'intégrine sont généralement des composants massifs et bien réticulés de l'ECM. En fait, on sait peu de choses sur l'angle que les protéines membranaires sous-tendent par rapport au plan de la membrane ; c'est un problème difficile à résoudre avec les technologies disponibles. L'hypothèse par défaut est qu'elles émergent plutôt comme de petites sucettes, mais la preuve de cette douce supposition est perceptible par son absence. La structure de l'intégrine a attiré l'attention sur ce problème, qui peut avoir des implications générales sur le fonctionnement des protéines membranaires. Il semble que les hélices transmembranaires de l'intégrine soient inclinées (voir « Activation » ci-dessous), ce qui suggère que les chaînes extracellulaires peuvent également ne pas être orthogonales par rapport à la surface de la membrane.

Bien que la structure cristalline ait changé étonnamment peu après la liaison au cilengitide, l'hypothèse actuelle est que la fonction de l'intégrine implique des changements de forme pour déplacer le site de liaison du ligand dans une position plus accessible, loin de la surface cellulaire, et ce changement de forme déclenche également la signalisation intracellulaire . Il existe une vaste littérature de biologie cellulaire et biochimique qui soutient ce point de vue. La preuve la plus convaincante concerne peut-être l'utilisation d' anticorps qui ne reconnaissent les intégrines que lorsqu'elles se sont liées à leurs ligands ou sont activées. Comme "l'empreinte" qu'un anticorps fait sur sa cible de liaison est approximativement un cercle d'environ 3 nm de diamètre, la résolution de cette technique est faible. Néanmoins, ces anticorps dits LIBS (Ligand-Induced-Binding-Sites) montrent sans équivoque que des changements spectaculaires dans la forme des intégrines se produisent régulièrement. Cependant, l'apparence des changements détectés avec les anticorps sur la structure est encore inconnue.

Activation

Lorsqu'ils sont libérés dans la membrane cellulaire, les dimères d'intégrines nouvellement synthétisés sont supposés se trouver dans la même conformation "courbée" révélée par les études structurelles décrites ci-dessus. Une école de pensée prétend que cette forme courbée les empêche d'interagir avec leurs ligands, bien que les formes courbées puissent prédominer dans les structures EM haute résolution d'intégrine liée à un ligand ECM. Par conséquent, au moins dans les expériences biochimiques, les dimères d'intégrine ne doivent apparemment pas être «dépliés» afin de les amorcer et de permettre leur liaison à l' ECM . Dans les cellules, l'amorçage est accompli par une protéine taline, qui se lie à la queue du dimère d'intégrine et modifie sa conformation. Les chaînes d'intégrines α et sont toutes deux des protéines transmembranaires de classe I : elles traversent la membrane plasmique sous forme d'hélices alpha transmembranaires simples. Malheureusement, les hélices sont trop longues et des études récentes suggèrent que, pour l'intégrine gpIIbIIIa, elles sont inclinées à la fois l'une par rapport à l'autre et par rapport au plan de la membrane. La liaison à la taline modifie l'angle d'inclinaison de l'hélice transmembranaire de la chaîne 3 dans les systèmes modèles et cela peut refléter une étape dans le processus de signalisation de l'intérieur vers l'extérieur qui amorce les intégrines. De plus, les protéines de taline sont capables de se dimériser et sont ainsi supposées intervenir dans le regroupement des dimères d'intégrines qui conduit à la formation d'une adhérence focale . Récemment, les protéines Kindlin-1 et Kindlin-2 se sont également avérées interagir avec l'intégrine et l'activer.

Fonction

Les intégrines ont deux fonctions principales, la fixation des cellules à l'ECM et la transduction du signal de l'ECM aux cellules. Ils sont également impliqués dans un large éventail d'autres activités biologiques, y compris l' extravasation, l' adhésion à cellule à cellule, la migration cellulaire, et en tant que récepteurs pour certains virus, tels que l' adénovirus , échovirus , hantavirus et fièvre aphteuse , la poliomyélite virus et autres virus.

Une fonction importante des intégrines est observée dans la molécule GpIIb/IIIa , une intégrine à la surface des plaquettes sanguines (thrombocytes) responsable de la fixation à la fibrine dans un caillot sanguin en développement. Cette molécule augmente considérablement son affinité de liaison pour la fibrine/fibrinogène par association de plaquettes avec des collagènes exposés dans le site de la plaie. Lors de l'association des plaquettes avec le collagène, la GPIIb/IIIa change de forme, lui permettant de se lier à la fibrine et à d'autres composants sanguins pour former la matrice du caillot et arrêter la perte de sang.

Rattachement de la cellule à l'ECM

Les intégrines couplent l'ECM à l'extérieur d'une cellule au cytosquelette (en particulier, les microfilaments ) à l'intérieur de la cellule. Le ligand dans l'ECM auquel l'intégrine peut se lier est défini par les sous-unités α et dont l'intégrine est constituée. Parmi les ligands des intégrines se trouvent la fibronectine , la vitronectine , le collagène et la laminine . La connexion entre la cellule et l'ECM peut aider la cellule à supporter les forces de traction sans être arrachée de l'ECM. La capacité d'une cellule à créer ce type de liaison est également d'une importance vitale en ontogénie .

L'attachement des cellules à l'ECM est une condition de base pour construire un organisme multicellulaire. Les intégrines ne sont pas simplement des crochets, mais donnent à la cellule des signaux critiques sur la nature de son environnement. Avec les signaux provenant des récepteurs des facteurs de croissance solubles comme le VEGF , l' EGF et bien d'autres, ils imposent une décision cellulaire sur l'action biologique à entreprendre, qu'il s'agisse d'attachement, de mouvement, de mort ou de différenciation. Ainsi, les intégrines sont au cœur de nombreux processus biologiques cellulaires. La fixation de la cellule se fait par la formation de complexes d' adhésion cellulaire , qui sont constitués d'intégrines et de nombreuses protéines cytoplasmiques, telles que la taline , la vinculine , la paxilline et l'alpha- actinine . Ceux - ci agissent en régulant les kinases telles que FAK ( kinase d' adhérence focale ) et les membres de la famille des kinases Src pour phosphoryler des substrats tels que p130CAS , recrutant ainsi des adaptateurs de signalisation tels que CRK . Ces complexes d'adhésion se fixent au cytosquelette d'actine. Les intégrines servent ainsi à relier deux réseaux à travers la membrane plasmique : l'ECM extracellulaire et le système filamenteux d'actine intracellulaire. L'intégrine α6β4 est une exception : elle se lie au système de filaments intermédiaires de kératine dans les cellules épithéliales.

Les adhérences focales sont de grands complexes moléculaires, qui sont générés suite à l'interaction des intégrines avec l'ECM, puis leur regroupement. Les amas fournissent probablement suffisamment de sites de liaison intracellulaire pour permettre la formation de complexes de signalisation stables du côté cytoplasmique de la membrane cellulaire. Ainsi, les adhérences focales contiennent un ligand d'intégrine, une molécule d'intégrine et des protéines de plaque associées. La liaison est propulsée par des changements d'énergie libre. Comme indiqué précédemment, ces complexes relient la matrice extracellulaire aux faisceaux d'actine. La tomographie cryoélectronique révèle que l'adhésion contient des particules sur la membrane cellulaire d'un diamètre de 25 +/- 5 nm et espacées d'environ 45 nm. Le traitement avec l'inhibiteur de Rho-kinase Y-27632 réduit la taille de la particule et elle est extrêmement mécanosensible.

Une fonction importante des intégrines sur les cellules en culture tissulaire est leur rôle dans la migration cellulaire . Les cellules adhèrent à un substrat grâce à leurs intégrines. Au cours du mouvement, la cellule réalise de nouvelles fixations au substrat à l'avant et en même temps libère celles à l'arrière. Lorsqu'elles sont libérées du substrat, les molécules d'intégrine sont réintroduites dans la cellule par endocytose ; ils sont transportés à travers la cellule jusqu'à son front par le cycle endocytaire , où ils sont rajoutés à la surface. De cette façon, ils sont recyclés pour être réutilisés, ce qui permet à la cellule de créer de nouvelles pièces jointes sur son front avant. Le cycle d'endocytose des intégrines et de recyclage vers la surface cellulaire est également important pour ne pas migrer les cellules et pendant le développement animal.

Transduction du signal

Les intégrines jouent un rôle important dans la signalisation cellulaire en modulant les voies de signalisation cellulaire des protéines kinases transmembranaires telles que les récepteurs tyrosine kinases (RTK). Alors que l'interaction entre l'intégrine et les récepteurs tyrosine kinases était à l'origine considérée comme unidirectionnelle et favorable, des études récentes indiquent que les intégrines ont des rôles supplémentaires à multiples facettes dans la signalisation cellulaire. Les intégrines peuvent réguler la signalisation du récepteur tyrosine kinase en recrutant des adaptateurs spécifiques à la membrane plasmique. Par exemple, l'intégrine 1c recrute Gab1/Shp2 et présente Shp2 à IGF1R, entraînant une déphosphorylation du récepteur. Dans le sens inverse, lorsqu'un récepteur tyrosine kinase est activé, les intégrines co-localisent au niveau de l'adhésion focale avec les récepteurs tyrosine kinases et leurs molécules de signalisation associées.

Le répertoire des intégrines exprimées sur une cellule particulière peut spécifier la voie de signalisation en raison de l'affinité de liaison différentielle des ligands ECM pour les intégrines. La rigidité des tissus et la composition de la matrice peuvent initier des voies de signalisation spécifiques régulant le comportement cellulaire. Le regroupement et l'activation des complexes intégrines/actine renforcent l'interaction d'adhésion focale et initient le cadre de la signalisation cellulaire par l'assemblage d'adhésomes.

En fonction de l'impact régulateur de l'intégrine sur des récepteurs tyrosine kinases spécifiques, la cellule peut subir :

• la croissance cellulaire
• la division cellulaire
• survie cellulaire
• différenciation cellulaire
• apoptose (mort cellulaire programmée)

La connaissance de la relation entre les intégrines et le récepteur tyrosine kinase a jeté les bases de nouvelles approches du traitement du cancer. Plus précisément, le ciblage des intégrines associées aux RTK est une approche émergente pour inhiber l'angiogenèse.

Les intégrines sont localisées au niveau du cône de croissance des neurones en régénération.

Intégrines et réparation nerveuse

Les intégrines ont une fonction importante dans la neurorégénération après une lésion du système nerveux périphérique (SNP). Les intégrines sont présentes au niveau du cône de croissance des neurones du SNP endommagés et se fixent aux ligands de l'ECM pour favoriser la régénération des axones. On ne sait pas si les intégrines peuvent favoriser la régénération des axones dans le système nerveux central (SNC) de l'adulte . Il y a deux obstacles qui empêchent la régénération médiée par les intégrines dans le SNC : 1) les intégrines ne sont pas localisées dans l'axone de la plupart des neurones du SNC adultes et 2) les intégrines sont inactivées par les molécules dans le tissu cicatriciel après une blessure.

Intégrines de vertébrés

Voici 16 des 24 intégrines trouvées chez les vertébrés :

Les intégrines bêta-1 interagissent avec de nombreuses chaînes d'intégrines alpha. Les knock-outs génétiques des intégrines chez la souris ne sont pas toujours mortels, ce qui suggère qu'au cours du développement embryonnaire, une intégrine peut substituer sa fonction à une autre afin de permettre la survie. Certaines intégrines sont à la surface des cellules dans un état inactif et peuvent être rapidement amorcées ou mises dans un état capable de lier leurs ligands par des cytokines. Les intégrines peuvent prendre plusieurs formes bien définies ou "états conformationnels". Une fois amorcé, l'état de conformation change pour stimuler la liaison au ligand, qui active ensuite les récepteurs - également en induisant un changement de forme - pour déclencher la transduction du signal extérieur-intérieur.

Les références

Liens externes

Médias liés aux intégrines sur Wikimedia Commons

• Substrat de talin pour calpaïne – PMAP Animation de la carte de protéolyse .
• Integrins à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis