Inhibiteur de l'angiogenèse - Angiogenesis inhibitor
Un inhibiteur de l'angiogenèse est une substance qui inhibe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins ( angiogenèse ). Certains inhibiteurs de l'angiogenèse sont endogènes et font partie du contrôle normal de l'organisme, tandis que d'autres sont obtenus de manière exogène par le biais de médicaments ou d'un régime alimentaire .
Alors que l'angiogenèse est un élément essentiel de la cicatrisation des plaies et d'autres processus favorables, certains types d'angiogenèse sont associés à la croissance de tumeurs malignes . Ainsi, les inhibiteurs de l'angiogenèse ont été étroitement étudiés pour un éventuel traitement du cancer . On pensait autrefois que les inhibiteurs de l'angiogenèse avaient un potentiel en tant que traitement « miracle » applicable à de nombreux types de cancer, mais les limites de la thérapie anti-angiogénique ont été démontrées dans la pratique. Néanmoins, les inhibiteurs sont utilisés pour traiter efficacement le cancer, la dégénérescence maculaire de l'œil et d'autres maladies impliquant une prolifération des vaisseaux sanguins.
Mécanisme d'action
Lorsqu'une tumeur stimule la croissance de nouveaux vaisseaux, on dit qu'elle a subi un « commutateur angiogénique ». Le principal stimulus de ce commutateur angiogénique semble être la privation d'oxygène, bien que d'autres stimuli tels que l'inflammation, les mutations oncogènes et le stress mécanique puissent également jouer un rôle. Le commutateur angiogénique conduit à l'expression tumorale de facteurs pro-angiogéniques et à une vascularisation tumorale accrue. Plus précisément, les cellules tumorales libèrent divers facteurs paracrines pro-angiogéniques (notamment l' angiogénine , le facteur de croissance endothélial vasculaire ( VEGF ), le facteur de croissance des fibroblastes ( FGF ) et le facteur de croissance transformant-β ( TGF-β ). Ceux-ci stimulent la prolifération, la migration et la invasion entraînant la formation de nouvelles structures vasculaires à partir des vaisseaux sanguins avoisinants.Les molécules d'adhésion cellulaire , telles que les intégrines , sont essentielles à la fixation et à la migration des cellules endothéliales vers la matrice extracellulaire .
Inhibition de la voie VEGF
L'inhibition de l'angiogenèse nécessite un traitement avec des facteurs anti-angiogéniques, ou des médicaments qui réduisent la production de facteurs pro-angiogéniques, les empêchent de se lier à leurs récepteurs ou bloquent leurs actions. L'inhibition de la voie du VEGF est devenue l'objet de la recherche sur l'angiogenèse, car environ 60 % des tumeurs malignes expriment des concentrations élevées de VEGF. Les stratégies pour inhiber la voie du VEGF comprennent les anticorps dirigés contre le VEGF ou le VEGFR, les hybrides solubles VEGFR/VEGFR et les inhibiteurs de la tyrosine kinase . L'inhibiteur de la voie du VEGF le plus largement utilisé sur le marché aujourd'hui est le Bevacizumab . Le bevacizumab se lie au VEGF et l'empêche de se lier aux récepteurs du VEGF.
Régulation endogène
L'angiogenèse est régulée par l'activité de stimulateurs et d'inhibiteurs endogènes. Les inhibiteurs endogènes, naturellement présents dans le corps, sont impliqués dans le processus quotidien de régulation de la formation des vaisseaux sanguins. Les inhibiteurs endogènes sont souvent dérivés de la matrice extracellulaire ou des protéines de la membrane basale et fonctionnent en interférant avec la formation et la migration des cellules endothéliales, la morphogenèse du tube endothélial et la régulation négative des gènes exprimés dans les cellules endothéliales.
Au cours de la croissance tumorale, l'action des stimulateurs de l'angiogenèse surpasse le contrôle des inhibiteurs de l'angiogenèse, permettant une croissance et une formation de vaisseaux sanguins non régulées ou moins régulées. Les inhibiteurs endogènes sont des cibles intéressantes pour le traitement du cancer car ils sont moins toxiques et moins susceptibles de conduire à une résistance aux médicaments que certains inhibiteurs exogènes. Cependant, l'utilisation thérapeutique d'inhibiteurs endogènes présente des inconvénients. Dans les études animales, des doses élevées d'inhibiteurs étaient nécessaires pour empêcher la croissance tumorale et l'utilisation d'inhibiteurs endogènes serait probablement à long terme.
Inhibiteurs | Mécanisme |
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VEGFR-1 et NRP-1 solubles | récepteurs leurres pour VEGF- B et PIGF |
Angiopoïétine 2 | antagoniste de l' angiopoïétine 1 |
TSP-1 et TSP-2 | inhibent la migration cellulaire , la prolifération cellulaire , l' adhésion cellulaire et la survie des cellules endotheliales |
angiostatine et molécules apparentées | inhiber la prolifération cellulaire et induire l' apoptose des cellules endothéliales |
endostatine | inhiber la migration cellulaire, la prolifération cellulaire et la survie des cellules endothéliales |
vasostatine , calréticuline | inhiber la prolifération cellulaire des cellules endothéliales |
facteur plaquettaire-4 | inhibe la liaison du bFGF et du VEGF |
TIMP et CDAI | inhiber la migration cellulaire des cellules endothéliales |
Meth-1 et Meth-2 | |
IFN-α , -β et -γ , CXCL10 , IL-4 , -12 et -18 | inhiber la migration cellulaire des cellules endothéliales, réguler à la baisse le bFGF |
prothrombine ( domaine kringle -2), fragment d' antithrombine III | inhiber la prolifération cellulaire des cellules endothéliales |
prolactine | VEGF |
VEGI | affecte la prolifération cellulaire des cellules endothéliales |
SPARC | inhiber la liaison et l'activité du VEGF |
ostéopontine | inhiber la signalisation des intégrines |
maspin | inhibe les protéases |
canstatine (un fragment de COL4A2 ) | inhibe la migration des cellules endothéliales, induit l'apoptose |
protéine liée à la proliférine | protéine lysosomale liant le mannose 6-phosphate |
Une méthode récente d'administration de facteurs anti-angiogenèse à des régions tumorales chez des patients cancéreux utilise des bactéries génétiquement modifiées capables de coloniser des tumeurs solides in vivo , telles que Clostridium , Bifidobacteria et Salmonella en ajoutant des gènes pour des facteurs anti-angiogéniques tels que l' endostatine ou IP10 chimiokine et l' élimination de tous les gènes de virulence nuisibles. Une cible peut également être ajoutée à l'extérieur des bactéries afin qu'elles soient envoyées au bon organe du corps. Les bactéries peuvent ensuite être injectées au patient et elles vont se localiser sur le site tumoral, où elles libèrent un approvisionnement continu des médicaments souhaités à proximité d'une masse cancéreuse croissante, l'empêchant d'avoir accès à l'oxygène et finalement affamer les cellules cancéreuses. Il a été démontré que cette méthode fonctionne à la fois in vitro et in vivo dans des modèles de souris, avec des résultats très prometteurs. On s'attend à ce que cette méthode devienne courante pour le traitement de divers types de cancer chez l'homme à l'avenir.
Régulation exogène
Régime
Certains composants courants de l'alimentation humaine agissent également comme des inhibiteurs légers de l'angiogenèse et ont donc été proposés pour l' angioprévention , la prévention des métastases par l'inhibition de l' angiogenèse . En particulier, les aliments suivants contiennent des inhibiteurs importants et ont été suggérés dans le cadre d'une alimentation saine pour cela et d'autres avantages :
- Produits à base de soja tels que le tofu et le tempeh (qui contiennent l'inhibiteur " génistéine ")
- Champignons Agaricus subrufescens (contiennent les inhibiteurs pyroglutamate de sodium et ergostérol )
- Extrait de framboise noire ( Rubus occidentalis )
- Champignons Lingzhi (via l'inhibition du VEGF et du TGF-beta )
- Champignons Trametes versicolor ( Polysaccharide-K )
- Champignons Maitake (via l'inhibition du VEGF )
- Champignons Phellinus linteus (via substance active Interfungines A inhibition de la glycation )
- Thé vert ( catéchines )
- Réglisse ( acide glycyrrhizique )
- Vin rouge ( resvératrol )
- Phytochimiques antiangiogéniques et herbes médicinales
- Gelée Royale ( acide reine des abeilles )
Drogues
La recherche et le développement dans ce domaine ont été largement motivés par le désir de trouver de meilleurs traitements contre le cancer. Les tumeurs ne peuvent pas dépasser 2 mm sans angiogenèse. En stoppant la croissance des vaisseaux sanguins, les scientifiques espèrent couper les moyens par lesquels les tumeurs peuvent se nourrir et ainsi métastaser .
En plus de leur utilisation en tant que médicaments anticancéreux, les inhibiteurs de l'angiogenèse sont à l'étude pour leur utilisation en tant qu'agents anti-obésité , car les vaisseaux sanguins du tissu adipeux ne sont jamais complètement matures et sont donc détruits par les inhibiteurs de l'angiogenèse. Les inhibiteurs de l'angiogenèse sont également utilisés comme traitement de la forme humide de la dégénérescence maculaire. En bloquant le VEGF, les inhibiteurs peuvent provoquer une régression des vaisseaux sanguins anormaux de la rétine et améliorer la vision lorsqu'ils sont injectés directement dans l' humeur vitrée de l'œil.
Aperçu
Inhibiteurs | Mécanisme |
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bevacizumab (Avastin) | VEGF |
itraconazole | inhibe la phosphorylation de VEGFR , la glycosylation , la signalisation mTOR , la prolifération des cellules endothéliales, la migration cellulaire, la formation de lumière et l'angiogenèse associée aux tumeurs. |
carboxyamidotriazole | inhiber la prolifération cellulaire et la migration cellulaire des cellules endothéliales |
TNP-470 (un analogue de la fumagilline ) | |
CM101 | activer le système immunitaire |
IFN-α | réguler à la baisse les stimulateurs de l'angiogenèse et inhiber la migration cellulaire des cellules endothéliales |
IL-12 | stimuler la formation d'inhibiteurs de l'angiogenèse |
facteur plaquettaire-4 | inhibe la liaison des stimulateurs de l'angiogenèse |
suramine | |
SU5416 | |
thrombospondine | |
Antagonistes du VEGFR | |
stéroïdes angiostatiques + héparine | inhibe la dégradation de la membrane basale |
Facteur inhibiteur de l'angiogenèse dérivé du cartilage | |
inhibiteurs de métalloprotéinases matricielles | |
angiostatine | inhiber la prolifération cellulaire et induire l'apoptose des cellules endothéliales |
endostatine | inhiber la migration cellulaire, la prolifération cellulaire et la survie des cellules endothéliales |
2-méthoxyestradiol | inhiber la prolifération cellulaire et la migration cellulaire et induire l'apoptose des cellules endothéliales |
tecogalan | inhiber la prolifération cellulaire des cellules endothéliales |
tétrathiomolybdate | chélation du cuivre qui inhibe la croissance des vaisseaux sanguins |
thalidomide | inhiber la prolifération cellulaire des cellules endothéliales |
thrombospondine | inhiber la migration cellulaire, la prolifération cellulaire, l'adhésion cellulaire et la survie des cellules endothéliales |
prolactine | VEGF |
α V ß 3 inhibiteurs | induire l'apoptose des cellules endothéliales |
linomide | inhiber la migration cellulaire des cellules endothéliales |
ramucirumab | inhibition du VEGFR 2 |
tasquinimod | Inconnu |
ranibizumab | VEGF |
sorafénib (Nexavar) | inhiber les kinases |
sunitinib (Sutent) | |
pazopanib (Votrient) | |
évérolimus (Afinitor) |
Bévacizumab
En se liant au VEGFR et à d'autres récepteurs du VEGF dans les cellules endothéliales, le VEGF peut déclencher de multiples réponses cellulaires telles que la promotion de la survie cellulaire, la prévention de l'apoptose et le remodelage du cytosquelette , qui favorisent tous l'angiogenèse. Le bevacizumab (nom de marque Avastin) piège le VEGF dans le sang, abaissant la liaison du VEGF à ses récepteurs. Il en résulte une activation réduite de la voie de l'angiogenèse, inhibant ainsi la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les tumeurs.
Après une série d' essais cliniques en 2004, Avastin a été approuvé par la FDA, devenant ainsi le premier médicament anti-angiogenèse disponible dans le commerce. L'approbation par la FDA d'Avastin pour le traitement du cancer du sein a ensuite été révoquée le 18 novembre 2011.
Thalidomide
Malgré le potentiel thérapeutique des médicaments anti-angiogenèse, ils peuvent également être nocifs lorsqu'ils sont utilisés de manière inappropriée. La thalidomide est l'un de ces agents antiangiogéniques. La thalidomide a été administrée aux femmes enceintes pour traiter les nausées. Cependant, lorsque les femmes enceintes prennent un agent antiangiogénique, le fœtus en développement ne formera pas correctement les vaisseaux sanguins, empêchant ainsi le bon développement des membres et des systèmes circulatoires du fœtus. À la fin des années 1950 et au début des années 1960, des milliers d'enfants sont nés avec des malformations , notamment la phocomélie , à la suite de l'utilisation de la thalidomide.
Cannabinoïdes
Selon une étude publiée dans le numéro du 15 août 2004 de la revue Cancer Research , les cannabinoïdes , les ingrédients actifs de la marijuana , restreignent la germination des vaisseaux sanguins aux gliomes (tumeurs cérébrales) implantés sous la peau de souris, en inhibant l'expression de gènes nécessaires à la production du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF).
Effets secondaires généraux des médicaments
Saignement
Le saignement est l'un des effets secondaires les plus difficiles à gérer; cette complication est quelque peu inhérente à l'efficacité du médicament. Il a été démontré que le bevacizumab est le médicament le plus susceptible de provoquer des complications hémorragiques. Alors que les mécanismes de saignement induits par les agents anti-VEGF sont compliqués et pas encore totalement compris, l'hypothèse la plus acceptée est que le VEGF pourrait favoriser la survie et l'intégrité des cellules endothéliales dans le système vasculaire adulte et que son inhibition pourrait diminuer la capacité de renouvellement des cellules endothéliales endommagées.
Augmentation de la pression artérielle
Dans une étude réalisée par ML Maitland, une augmentation moyenne de la pression artérielle de 8,2 mm Hg systolique et de 6,5 mm Hg diastolique a été signalée dans les 24 heures suivant le premier traitement par sorafenib, un inhibiteur de la voie du VEGF.
Effets secondaires moins fréquents
Parce que ces médicaments agissent sur des parties du sang et des vaisseaux sanguins, ils ont tendance à avoir des effets secondaires qui affectent ces processus. Mis à part les problèmes d'hémorragie et d'hypertension, les effets secondaires moins courants de ces médicaments comprennent une peau sèche qui démange, un syndrome main-pied (zones tendres et épaissies sur la peau, parfois avec des cloques sur les paumes et la plante des pieds), la diarrhée, la fatigue et l'hypoglycémie. compte. Les inhibiteurs de l'angiogenèse peuvent également interférer avec la cicatrisation des plaies et provoquer la réouverture ou le saignement des coupures. Rarement, des perforations (trous) dans les intestins peuvent se produire.
Voir également
Les références
Liens externes
- L'idée de l'antiangiogenèse a été lancée par le Dr Judah Folkman. Voir [1] et [2]
- Inhibiteurs de l'angiogenèse pour le cancer - de The Angiogenesis Foundation , 23 juin 2009
- Inhibiteurs de l'angiogenèse pour les maladies oculaires - par The Angiogenesis Foundation , 23 juin 2009
- Inhibiteurs de l'angiogenèse dans le traitement du cancer - de l' Institut national du cancer
- Angiogenèse + inhibiteurs à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis