Synthèse totale Holton Taxol - Holton Taxol total synthesis
La synthèse totale de Holton Taxol , publiée par Robert A. Holton et son groupe à la Florida State University en 1994 a été la première synthèse totale de Taxol (nom générique: paclitaxel).
La synthèse totale Holton Taxol est un bon exemple de synthèse linéaire à partir d'un composé naturel oxyde de patchoulène disponible dans le commerce . Cet époxyde peut être obtenu en deux étapes à partir du terpène patchoulol et également à partir du bornéol . La séquence de réaction est également énantiosélective , synthétisant (+) - Taxol à partir de (-) - oxyde de patchoulène ou (-) - Taxol à partir de (-) - bornéol avec une rotation spécifique rapportée de + - 47 ° (c = 0,19 / MeOH). La séquence de Holton en Taxol est relativement courte par rapport à celle des autres groupes (46 étapes linéaires à partir de l'oxyde de patchoulène). L'une des raisons est que l'oxyde de patchoulène contient déjà 15 des 20 atomes de carbone requis pour la charpente cyclique Taxol ABCD.
Les autres matières premières nécessaires à cette synthèse comprennent le 4-penténal, l'acide m-chloroperoxybenzoïque , le bromure de méthylmagnésium et le phosgène . Deux transformations chimiques clés dans cette séquence sont un réarrangement Chan et une oxydation de l'énolate de sulfonyloxaziridine .
Rétrosynthèse
Il a été envisagé que le Taxol ( 51 ) soit accessible par l'addition de queue de l' Ojima lactame 48 à l'alcool 47 . Des quatre anneaux de Taxol, l'anneau D a été formé en dernier, résultat d'une simple réaction intramoléculaire S N 2 de l'hydroxytosylate 38 , qui a pu être synthétisé à partir de l'hydroxycétone 27 . La formation du cycle C à six chaînons a eu lieu par une condensation de Dieckmann de lactone 23 , qui pourrait être obtenue par un réarrangement Chan de l' ester carbonate 15. Le substrat 15 pourrait être dérivé de la cétone 6 , qui, après plusieurs oxydations et réarrangements, pourrait être fourni à partir d'oxyde de patchoulène disponible dans le commerce 1 .
Synthèse en anneau AB
Comme le montre le schéma 1 , les premières étapes de la synthèse ont créé le système cyclique bicyclo [5.3.1] undécane AB de Taxol. La réaction de l'époxyde 1 avec le tert-butyllithium a éliminé le proton α-époxyde acide, conduisant à une réaction d'élimination et à l'ouverture simultanée du cycle de l'époxyde pour donner de l' alcool allylique 2 . L'alcool allylique a été époxydé en époxyalcool 3 en utilisant de l'hydroperoxyde de tert-butyle et du tétraisopropoxyde de titane (IV) . Dans la réaction suivante, le trifluorure de bore acide de Lewis a catalysé l'ouverture du cycle de l'époxyde suivi d'un réarrangement du squelette et d'une réaction d'élimination pour donner du diol insaturé 4 . Le groupe hydroxyle nouvellement créé a été protégé sous forme d' éther triéthylsilylique ( 5 ). Une époxydation en tandem avec de l'acide méta-chloroperbenzoïque et une fragmentation de Grob catalysée par l'acide de Lewis a donné la cétone 6 , qui a ensuite été protégée sous forme d' éther de tert-butyldiméthylsilyle 7 avec un rendement de 94% en trois étapes.
Préparation de l'anneau C
Comme le montre le schéma 2 , la phase suivante impliquait l'addition des atomes de carbone nécessaires à la formation du cycle C. La cétone 7 a été traitée avec du bromure de magnésium diisopropylamide et a subi une réaction aldolique avec le 4-pentanal ( 8 ) pour donner la ß-hydroxycétone 9 . Le groupe hydroxyle a été protégé sous la forme de l' ester carbonate asymétrique (10) . L'oxydation de l' énolate de cétone 10 avec la (-) - camphorsulfonyl oxaziridine ( 11 ) a donné l'α-hydroxycétone 12 . La réduction du groupe cétone avec 20 équivalents de bis (2-méthoxyéthoxy) aluminiumhydrure de sodium (Red-Al) a donné le triol 13 , qui a été immédiatement converti en carbonate 14 par traitement avec du phosgène . L'oxydation Swern de l' alcool 14 a donné la cétone 15 . L'étape suivante a établi la liaison carbone-carbone finale entre les anneaux B et C. Ceci a été réalisé grâce à un réarrangement Chan de 15 en utilisant du tétraméthylpipéridure de lithium pour donner l'a-hydroxylactone 16 avec un rendement de 90%. Le groupe hydroxyle a été éliminé par réduction en utilisant de l' iodure de samarium (II) pour donner un énol, et la chromatographie de cet énol sur gel de silice a donné les diastéréoisomères séparables cis 17c (77%) et trans 17t (15%), qui pouvaient être recyclés en 17c à travers traitement avec du tert-butoxyde de potassium . Le traitement du 17c pur avec du tétraméthylpipéridure de lithium et de la (±) - camphorsulfonyloxaziridine a donné des a-hydroxycétones séparables 18c (88%) et 18t (8%) en plus d'une certaine matière de départ récupérée ( 3% ). La réduction de la cétone pure 18c en utilisant Red-Al suivie d'un traitement basique a conduit à une épimérisation pour donner le diol trans-fusionné requis 19 avec un rendement de 88%.
Synthèse d'anneau C
Comme le montre le schéma 3 , le diol 19 a été protégé avec du phosgène comme ester carbonate ( 20 ). Le groupe alcène terminal de 20 a ensuite été converti en un ester méthylique par ozonolyse suivie d'une oxydation avec du permanganate de potassium et une estérification avec du diazométhane . L'expansion du cycle pour donner le cycle cyclohexane C 24 a été réalisée en utilisant une condensation de Dieckman de lactone 23 avec du diisopropylamide de lithium comme base à -78 ° C. La décarboxylation de 24 nécessitait une protection du groupe hydroxyle sous forme d'éther 2-méthoxy-2-propylique (MOP) ( 25 ). Avec le groupe protecteur en place, la décarboxylation a été effectuée avec du thiophénolate de potassium dans du diméthylformamide pour donner une hydroxycétone 26 protégée . Dans les deux étapes suivantes, le groupe protecteur MOP a été éliminé dans des conditions acides et l'alcool 27 a été reprotégé sous forme d' éther benzyloxyméthylique 28 plus robuste . La cétone a été convertie en l' éther triméthylsilylénolique 29 , qui a ensuite été oxydé dans une oxydation Rubottom en utilisant de l' acide m- chloroperbézoïque pour donner l' acyloïne 30 protégée par triméthylsilyle . A ce stade, le dernier atome de carbone manquant dans l'ossature du cycle Taxol a été introduit dans une réaction de Grignard de la cétone 30 en utilisant un excès de 10 fois de bromure de méthylmagnésium pour donner l'alcool tertiaire 31 . Le traitement de cet alcool tertiaire avec le réactif de Burgess ( 32 ) a donné l'alcène 33 exocyclique .
Synthèse d'anneau D et élaboration d'anneau AB
Dans cette section de la synthèse de Holton Taxol ( schéma 4 ), le cycle oxétane D a été complété et le cycle B a été fonctionnalisé avec les substituants corrects. L'alcool allylique 34 , obtenu par déprotection de l' éther silylénolique 33 avec de l'acide fluorhydrique , a été oxydé avec du tétroxyde d'osmium dans la pyridine pour donner le triol 35 . Après protection du groupe hydroxyle primaire, le groupe hydroxyle secondaire en 36 a été converti en un bon groupe partant en utilisant du chlorure de p-toluènesulfonyle . Une déprotection ultérieure de l' éther triméthylsilylique 37 a donné le tosylate 38 , qui a subi une cyclisation pour donner de l'oxétane 39 par déplacement nucléophile du tosylate qui s'est produit avec l' inversion de configuration . L'alcool tertiaire non protégé restant a été acylé et le groupe triéthylsilyle a été éliminé pour donner l'alcool allylique 41 . L'ester de carbonate a été clivé par réaction avec du phényllithium dans du tétrahydrofurane à -78 ° C pour donner l'alcool 42 . L'alcool secondaire non protégé a été oxydé en cétone 43 en utilisant du perruthénate de tétrapropylammonium (TPAP) et du N-oxyde de N-méthylmorpholine (NMO) . Cette cétone a été déprotonée avec du tert-butoxyde de potassium dans du tétrahydrofurane à basse température et ensuite oxydée par réaction avec de l'anhydride benzèneséléninique pour donner l' α-hydroxycétone 44 . Un traitement supplémentaire de 44 avec du tert-butoxyde de potassium a fourni de l' α-hydroxycétone 45 par un réarrangement de Lobry-de Bruyn-van Ekenstein . Le substrat 45 a ensuite été acylé pour donner l'a-acétoxycétone 46 .
Ajout de queue
Dans les étapes finales de la synthèse ( schéma 5 ), le groupe hydroxyle en 46 a été déprotégé pour donner l'alcool 47 . La réaction de l'alcoolate de lithium de 47 avec le lactame Ojima 48 ajoute la queue en 49 . La déprotection de l' éther triéthylsilylique avec de l'acide fluorhydrique et l'élimination du groupe BOM dans des conditions réductrices ont donné le (-) - Taxol 51 en 46 étapes.
Synthèse des précurseurs
On pouvait accéder à l' oxyde de patchoulène ( 1 ) à partir du terpène patchoulol ( 52 ) grâce à une série de réarrangements de carbocation catalysés par un acide, procédé par une élimination suivant la règle de Zaitzev pour donner du pathoulène ( 53 ). La force motrice du réarrangement est le soulagement de la tension de l' anneau . L'époxydation de 53 avec de l'acide peracétique a donné l'oxyde de patchoulène 1 .
Protéger les groupes
BOM (benzyloxyméthyl)
Réactifs de protection: Chlorure de benzyloxyméthyle, N, N-diisopropyléthanamine, iodure de tétrabutylammonium, dans du dichlorométhane à reflux, 32 h.
Réactifs de déprotection: H 2 , Pd / C
L'alcool 27 (schéma 3) a été protégé sous forme d'éther BOM, un groupe protecteur plus robuste que MOP (voir ci-dessous).
Carbonate (asymétrique)
Réactifs de protection: Phosgène , pyridine, éthanol dans du dichlorométhane, -23 à -10 ° C.
Réactifs de déprotection: bis (2-méthoxyéthoxy) aluminiumhydride de sodium ( Red-Al )
L'alcool secondaire dans le produit 4-penténal de la réaction d'aldol, 9 , a été protégé sous la forme d'un ester carbonate asymétrique. Ce groupe a été éliminé en conjonction avec la réduction Red-Al de la cétone 12 (schéma 2).
Carbonate (cyclique) [1]
Réactif de protection: Phosgène , pyridine, dichlorométhane, -78 ° C à température ambiante, 1 h.
Réactifs de déprotection: déprotégés par réarrangement Chan (traitement au tétraméthylpipéridide de lithium).
L'ester de carbonate cyclique a été éliminé à la suite du réarrangement de Chan en 15 , qui a créé une liaison carbone-carbone qui faisait partie de la charpente Taxol (schéma 2).
Carbonate (cyclique) [2]
Réactif de protection: Phosgène , pyridine, -78 à -23 ° C, 0,5 h
Réactifs de déprotection: Phényllithium dans le tétrahydrofurane à -78 ° C.
Le diol 19 (schéma 3) a été protégé sous la forme d'un ester carbonate cyclique. Cet ester carbonate a été clivé par du phényllithium dans du tétrahydrofurane à -78 ° C pour donner l'hydroxybenzoate 42 (schéma 4).
MOP (2-méthoxy-2-propyle)
Réactifs de protection: acide p-toluènesulfonique et 2-méthoxypropène
Réactifs de déprotection: fluorure de tétrabutylammonium (1 mole éq., THF, -1 ° C, 6 h)
Le groupe hydroxyle dans l'hydroxyester 24 (schéma 3) a été protégé sous forme d'éther MOP afin de décarboxyler le groupe ß-cétoester.
TBS (tert-butyldiméthylsilyle)
Réactifs de protection: Butyllithium , tétrahydrofurane , chlorure de tert-butyldiméthylsilyle
Réactifs de déprotection: Difluorotriméthylsilicate de Tris (diméthylamino) sulfonium (TASF)
Après la fragmentation de Grob (schéma 1), l'alcool résultant 6 a été protégé sous forme d'un éther TBS 7 , qui est maintenu en place jusqu'à l'addition finale de la queue (schéma 5).
TES (triéthylsilyl) [1]
Réactifs de protection: chlorure de triéthylsilyle, 4- (diméthylamino) pyridine, pyridine
Réactifs de déprotection: Complexe fluorure d'hydrogène / pyridine dans l' acétonitrile
Le groupe hydroxyle secondaire dans le diol 4 (schéma 1) a été protégé sous forme d'éther TES afin d'éviter sa participation à la fragmentation de Grob. Le TES a été clivé en 37 (schéma 4) et renvoyé à l'alcool.
TES (triéthylsilyl) [2]
Réactifs de protection: voir Ojima lactame
Réactifs de déprotection: fluorure d'hydrogène, pyridine , acétonitrile , 0 ° C, 1 h
L'alcool secondaire de 48 (schéma 5) devait être protégé jusqu'à ce que l'addition de la queue au groupe hydroxyle secondaire dans le cycle A soit terminée.
TMS (triméthylsilyl) [1]
Réactifs de protection: diisopropylamide de lithium , chlorure de triméthylsilyle
Réactifs de déprotection: acide fluorhydrique , pyridine , acétonitrile .
La cétone 25 (schéma 3) a été protégée sous forme d'éther énol TMS et a ensuite été oxydée avec de l'acide M-chloroperoxybenzoïque. Dans le processus, le groupe TMS a migré vers le groupe 2-hydroxyle.
TMS (triméthylsilyl) [2]
Réactifs de protection: chlorure de triméthylsilyle
Réactifs de déprotection: acide fluorhydrique , pyridine , acétonitrile
Le groupe hydroxyle primaire dans le triol 35 (schéma 4) a été protégé sous la forme d'un éther TMS permettant l'activation du groupe hydroxyle secondaire en tant que groupe partant tosylate.
Voir également
- Synthèse totale du paclitaxel
- Synthèse totale Danishefsky Taxol
- Synthèse totale Kuwajima Taxol
- Synthèse totale de Mukaiyama Taxol
- Synthèse totale de Nicolaou Taxol
- Synthèse totale de Wender Taxol