Tolérance immunitaire - Immune tolerance

La tolérance immunitaire , ou tolérance immunologique , ou immunotolérance , est un état de non-réactivité du système immunitaire à des substances ou à des tissus qui ont la capacité de déclencher une réponse immunitaire dans un organisme donné. Elle est induite par une exposition préalable à cet antigène spécifique et contraste avec l'élimination conventionnelle à médiation immunitaire des antigènes étrangers (voir Réponse immunitaire ). La tolérance est classée en tolérance centrale ou tolérance périphérique selon l'endroit où l'état est initialement induit : dans le thymus et la moelle osseuse (central) ou dans d'autres tissus et ganglions lymphatiques (périphérique). Les mécanismes par lesquels ces formes de tolérance sont établies sont distincts, mais l'effet qui en résulte est similaire.

La tolérance immunitaire est importante pour la physiologie normale. La tolérance centrale est le principal moyen par lequel le système immunitaire apprend à discriminer le soi du non-soi. La tolérance périphérique est essentielle pour prévenir la sur-réactivité du système immunitaire à diverses entités environnementales ( allergènes , microbes intestinaux , etc.). Les déficits de tolérance centrale ou périphérique provoquent également des maladies auto-immunes , entraînant des syndromes tels que le lupus érythémateux disséminé , la polyarthrite rhumatoïde , le diabète de type 1 , le syndrome polyendocrinien auto-immun de type 1 (APS-1), et l' immunodérégulation polyendocrinopathie entéropathie syndrome lié à l'X (IPEX), et potentiellement contribuer à l' asthme , aux allergies et aux maladies inflammatoires de l'intestin . Et la tolérance immunitaire pendant la grossesse est ce qui permet à une mère d' avoir une progéniture génétiquement distincte avec une réponse allo- immune suffisamment atténuée pour éviter une fausse couche .

La tolérance, cependant, a aussi ses compromis négatifs. Il permet à certains microbes pathogènes d'infecter avec succès un hôte et d'éviter l'élimination. De plus, l'induction d'une tolérance périphérique dans le microenvironnement local est une stratégie de survie courante pour un certain nombre de tumeurs qui empêche leur élimination par le système immunitaire de l'hôte.

Contexte historique

Le phénomène de tolérance immunitaire a été décrit pour la première fois par Ray D. Owen en 1945, qui a noté que les bovins jumeaux dizygotes partageant un placenta commun partageaient également un mélange stable de globules rouges (mais pas nécessairement 50/50), et conservaient ce mélange. tout au long de la vie. Bien qu'Owen n'ait pas utilisé le terme tolérance immunitaire, son étude a montré que le corps pouvait tolérer ces tissus étrangers. Cette observation a été validée expérimentalement par Leslie Brent, Rupert E. Billingham et Peter Medawar en 1953, qui ont montré qu'en injectant des cellules étrangères à des souris fœtales ou néonatales, ils pouvaient devenir accepteurs de futures greffes du même donneur étranger. Cependant, ils ne pensaient pas aux conséquences immunologiques de leur travail à l'époque : comme l'explique Medawar :

"Nous ne sommes pas partis dans l'idée d'étudier les conséquences immunologiques du phénomène décrit par Owen; au contraire, nous avions été poussés par le Dr HP Donald à essayer de concevoir une méthode infaillible pour distinguer les jumeaux monozygotes des jumeaux dizygotes. .. ."

Cependant, ces découvertes, et la multitude d'expériences d'allogreffe et d'observations de chimérisme jumeau qu'elles ont inspirées, ont été déterminantes pour les théories de la tolérance immunitaire formulées par Sir Frank McFarlane Burnet et Frank Fenner , qui ont été les premiers à proposer la suppression des lymphocytes auto-réactifs. pour établir la tolérance, maintenant appelée délétion clonale . Burnet et Medawar ont finalement été crédités pour « la découverte de la tolérance immunitaire acquise » et ont partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1960.

Définitions et utilisation

Dans leur conférence Nobel, Medawar et Burnet définissent la tolérance immunitaire comme "un état d'indifférence ou de non-réactivité envers une substance qui devrait normalement exciter une réponse immunologique". D'autres définitions plus récentes sont restées plus ou moins les mêmes. La 8e édition de Janeway's Immunobiology définit la tolérance comme "immunologiquement insensible... aux tissus d'autrui".

La tolérance immunitaire englobe la gamme de mécanismes physiologiques par lesquels le corps réduit ou élimine une réponse immunitaire à des agents particuliers. Il est utilisé pour décrire le phénomène sous-jacent à la discrimination du soi par rapport au non-soi, supprimant les réponses allergiques, permettant une infection chronique au lieu du rejet et de l'élimination, et empêchant l'attaque des fœtus par le système immunitaire maternel. Typiquement, un changement dans l'hôte, et non dans l'antigène, est impliqué. Bien que certains agents pathogènes puissent évoluer pour devenir moins virulents dans la coévolution hôte-pathogène, la tolérance ne fait pas référence au changement de l'agent pathogène mais peut être utilisée pour décrire les changements dans la physiologie de l'hôte. La tolérance immunitaire ne fait généralement pas référence non plus à une immunosuppression induite artificiellement par des corticostéroïdes, des agents de chimiothérapie lymphotoxiques, une irradiation sublétale, etc. Elle ne fait pas non plus référence à d'autres types de non-réactivité tels que la paralysie immunologique. Dans ces deux derniers cas, la physiologie de l'hôte est handicapée mais pas fondamentalement modifiée.

La tolérance immunitaire est formellement différenciée en centrale ou périphérique; cependant, des termes alternatifs tels que tolérance « naturelle » ou « acquise » ont parfois été utilisés pour désigner l'établissement de la tolérance par des moyens physiologiques ou par des moyens artificiels, expérimentaux ou pharmacologiques. Ces deux modes de catégorisation sont parfois confondus, mais ne sont pas équivalents : la tolérance centrale ou périphérique peut être présente naturellement ou induite expérimentalement. Cette différence est importante à garder à l'esprit.

Tolérance centrale

La tolérance centrale fait référence à la tolérance établie en supprimant des clones de lymphocytes autoréactifs avant qu'ils ne se développent en cellules totalement immunocompétentes. Il se produit pendant le développement des lymphocytes dans le thymus et la moelle osseuse pour les lymphocytes T et B , respectivement. Dans ces tissus, les lymphocytes en cours de maturation sont exposés à des auto-antigènes présentés par les cellules épithéliales thymiques médullaires et les cellules dendritiques thymiques , ou cellules de la moelle osseuse . Les auto-antigènes sont présents en raison de l'expression endogène, de l'importation d'antigènes à partir de sites périphériques via le sang circulant et, dans le cas des cellules stromales thymiques, de l'expression de protéines d'autres tissus non thymiques par l'action du facteur de transcription AIRE .

Ces lymphocytes qui ont des récepteurs qui se lient fortement aux auto-antigènes sont éliminés par induction de l'apoptose des cellules autoréactives, ou par induction d' anergie , un état de non-activité. Les cellules B faiblement autoréactives peuvent également rester dans un état d'ignorance immunologique où elles ne répondent tout simplement pas à la stimulation de leur récepteur de cellule B. Certaines cellules T faiblement auto-reconnaissantes sont alternativement différenciées en cellules T régulatrices naturelles ( cellules nTreg), qui agissent comme des sentinelles à la périphérie pour calmer les cas potentiels d'autoréactivité des cellules T (voir tolérance périphérique ci-dessous).

Le seuil de délétion est beaucoup plus strict pour les cellules T que pour les cellules B puisque les cellules T seules peuvent causer des dommages directs aux tissus. De plus, il est plus avantageux pour l'organisme de laisser ses cellules B reconnaître une plus grande variété d'antigènes afin qu'il puisse produire des anticorps contre une plus grande diversité d'agents pathogènes. Étant donné que les cellules B ne peuvent être pleinement activées qu'après confirmation par des cellules T plus auto-restreintes qui reconnaissent le même antigène, l'autoréactivité est contrôlée.

Ce processus de sélection négative garantit que les cellules T et B qui pourraient initier une réponse immunitaire puissante aux propres tissus de l'hôte sont éliminées tout en préservant la capacité de reconnaître les antigènes étrangers. C'est l'étape de l'éducation lymphocytaire qui est essentielle pour prévenir l'auto-immunité (processus complet détaillé ici ). Le développement et l'éducation des lymphocytes sont les plus actifs dans le développement fœtal, mais se poursuivent tout au long de la vie lorsque des lymphocytes immatures sont générés, ralentissant à mesure que le thymus dégénère et que la moelle osseuse se contracte à l'âge adulte.

Tolérance périphérique

La tolérance périphérique se développe après la maturation des cellules T et B et leur entrée dans les tissus périphériques et les ganglions lymphatiques. Il est établi par un certain nombre de mécanismes qui se chevauchent en partie et impliquent principalement un contrôle au niveau des cellules T, en particulier des cellules T auxiliaires CD4+, qui orchestrent les réponses immunitaires et donnent aux cellules B les signaux de confirmation dont elles ont besoin pour produire des anticorps. Une réactivité inappropriée envers l'auto-antigène normal qui n'a pas été éliminé dans le thymus peut se produire, car les cellules T qui quittent le thymus sont relativement mais pas complètement sûres. Certains auront des récepteurs ( TCR ) qui peuvent répondre aux auto-antigènes qui :

• sont présents à une concentration si élevée à l'extérieur du thymus qu'ils peuvent se lier à des récepteurs "faibles".
• la cellule T n'a pas rencontré dans le thymus (telles que des molécules spécifiques aux tissus comme celles des îlots de Langerhans , du cerveau ou de la moelle épinière non exprimées par AIRE dans les tissus thymiques).

Les cellules T autoréactives qui échappent à la sélection négative intrathymique dans le thymus peuvent infliger des lésions cellulaires à moins qu'elles ne soient supprimées ou efficacement muselées dans les tissus périphériques, principalement par les cellules nTreg (voir tolérance centrale ci-dessus).

Une réactivité appropriée envers certains antigènes peut également être apaisée par l'induction d'une tolérance après une exposition répétée ou une exposition dans un certain contexte. Dans ces cas, il y a une différenciation des cellules T auxiliaires CD4+ naïves en cellules Treg induites ( cellules iTreg) dans le tissu périphérique ou le tissu lymphoïde voisin (ganglions lymphatiques, tissu lymphoïde associé aux muqueuses, etc.). Cette différenciation est médiée par l' IL-2 produite lors de l'activation des cellules T et le TGF-β provenant de diverses sources, y compris les cellules dendritiques tolérantes (CD), d'autres cellules présentatrices d'antigènes ou dans certaines conditions entourant les tissus.

Les cellules Treg ne sont pas les seules cellules qui interviennent dans la tolérance périphérique. D'autres cellules immunitaires régulatrices comprennent des sous-ensembles de cellules T similaires mais phénotypiquement distincts des cellules Treg, y compris les cellules TR1 qui produisent l'IL-10 mais n'expriment pas Foxp3 , les cellules TH3 sécrétant du TGF-β , ainsi que d'autres cellules moins établir un environnement tolérogène local. Les cellules B expriment également CD22 , un récepteur inhibiteur non spécifique qui atténue l'activation du récepteur des cellules B. Il existe également un sous-ensemble de cellules régulatrices B qui fabriquent l' IL-10 et le TGF- . Certaines CD peuvent produire de l' indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) qui épuise l'acide aminé tryptophane nécessaire aux cellules T pour proliférer et ainsi réduire la réactivité. Les DC ont également la capacité d'induire directement une anergie dans les cellules T qui reconnaissent l'antigène exprimé à des niveaux élevés et donc présentés à l'état d'équilibre par les DC. De plus, l' expression de FasL par les tissus immunitaires privilégiés peut entraîner la mort cellulaire induite par l' activation des lymphocytes T.

Cellules nTreg vs iTreg

L'implication des cellules T, classées plus tard comme cellules Treg , dans la tolérance immunitaire a été reconnue en 1995 lorsque des modèles animaux ont montré que les cellules T CD4+ CD25+ étaient nécessaires et suffisantes pour la prévention de l'auto-immunité chez la souris et le rat. Les premières observations ont montré que l'ablation du thymus d'une souris nouveau-née a entraîné une auto-immunité, qui pourrait être sauvée par la transplantation de cellules T CD4+. Une expérience d'épuisement et de reconstitution plus spécifique a établi le phénotype de ces cellules en tant que CD4+ et CD25+. Plus tard en 2003, des expériences ont montré que les cellules Treg étaient caractérisées par l'expression du facteur de transcription Foxp3 , qui est responsable du phénotype suppressif de ces cellules.

Il a été supposé que, puisque la présence des cellules Treg caractérisées à l'origine dépendait du thymus néonatal, ces cellules étaient dérivées du thymus. Au milieu des années 2000, cependant, des preuves s'accumulaient de la conversion de cellules T CD4+ naïves en cellules Treg à l'extérieur du thymus. Celles-ci ont ensuite été définies comme des cellules induites ou iTreg pour les contraster avec les cellules nTreg dérivées du thymus. Les deux types de cellules Treg inhibent la signalisation et la prolifération des cellules T autoréactives par des mécanismes dépendants et indépendants du contact cellulaire, notamment :

• En fonction du contact :

• Sécrétion de granzyme ou de perforine au contact
• Régulation positive de l' AMPc après contact, induisant une anergie (réduction de la prolifération et de la signalisation IL-2)
• Interaction avec B7 sur les cellules T
• Régulation négative des molécules costimulatrices CD80 / CD86 sur les cellules présentatrices d'antigène lors de l'interaction avec CTLA-4 ou l' antigène 1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1)

• Indépendant des contacts

• Sécrétion de TGF-β , qui sensibilise les cellules à la suppression et favorise la différenciation des cellules de type Treg
• Sécrétion d' IL-10
• Absorption de cytokines conduisant à l'apoptose médiée par la privation de cytokines

Les cellules nTreg et les cellules iTreg, cependant, ont quelques caractéristiques distinctives importantes qui suggèrent qu'elles ont des rôles physiologiques différents :

• Les cellules nTreg se développent dans le thymus ; Les cellules iTreg se développent à l'extérieur du thymus dans les tissus chroniquement enflammés, les ganglions lymphatiques , la rate et le tissu lymphoïde associé à l'intestin (GALT).
• Les cellules nTreg se développent à partir des cellules Foxp3-CD25+ CD4+ tandis que les cellules iTreg se développent à partir des cellules Foxp3+ CD25-CD4- (les deux deviennent Foxp3+ CD25+CD4+).
• Les cellules nTreg, lorsqu'elles sont activées, nécessitent une costimulation CD28 , tandis que les cellules iTreg nécessitent une costimulation CTLA-4 .
• Les cellules nTreg sont spécifiques, modestement, de l'auto-antigène tandis que les cellules iTreg reconnaissent les allergènes, les bactéries commensales, les antigènes tumoraux, les allo-antigènes et les auto-antigènes dans les tissus enflammés.

Tolérance en physiologie et médecine

Tolérance d'allogreffe

La reconnaissance immunitaire d'antigènes non autonomes complique généralement la transplantation et la greffe de tissu étranger à partir d'un organisme de la même espèce ( allogreffes ), entraînant une réaction de greffe. Cependant, il existe deux cas généraux dans lesquels une allogreffe peut être acceptée. L'un est lorsque des cellules ou des tissus sont greffés sur un site privilégié du système immunitaire qui est séquestré de la surveillance immunitaire (comme dans l'œil ou les testicules) ou qui dispose de signaux moléculaires puissants pour prévenir une inflammation dangereuse (comme dans le cerveau). La seconde est lorsqu'un état de tolérance a été induit, soit par une exposition antérieure à l'antigène du donneur d'une manière qui provoque une tolérance immunitaire plutôt qu'une sensibilisation chez le receveur, soit après un rejet chronique. L'exposition à long terme à un antigène étranger provenant du développement ou de la naissance du fœtus peut entraîner l'établissement d'une tolérance centrale, comme cela a été observé dans les expériences d'allogreffe de souris de Medawar. Dans les cas habituels de transplantation, cependant, une telle exposition préalable précoce n'est pas possible. Néanmoins, quelques patients peuvent encore développer une tolérance à l'allogreffe à l'arrêt de tout traitement immunosuppresseur exogène, une condition appelée tolérance opérationnelle. On pense que les cellules CD4+ Foxp3+ Treg, ainsi que les cellules T régulatrices CD8+ CD28- qui atténuent les réponses cytotoxiques aux organes greffés, jouent un rôle. De plus, des gènes impliqués dans la fonction des cellules NK et des cellules γδT associés à la tolérance ont été impliqués chez les patients transplantés hépatiques. Les signatures génétiques uniques de ces patients impliquent que leur physiologie peut être prédisposée à la tolérance immunitaire.

Le développement du fœtus

Le fœtus a une constitution génétique différente de celle de la mère, car il traduit également les gènes de son père, et est donc perçu comme étranger par le système immunitaire maternel. Les femmes qui ont eu plusieurs enfants du même père ont généralement des anticorps contre les globules rouges du père et les protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Cependant, le fœtus n'est généralement pas rejeté par la mère, ce qui en fait essentiellement une allogreffe physiologiquement tolérée. On pense que les tissus placentaires qui s'interfacent avec les tissus maternels tentent non seulement d'échapper à la reconnaissance immunologique en régulant négativement les protéines MHC d'identification, mais induisent également activement une tolérance périphérique marquée. Les cellules trophoblastiques placentaires expriment un antigène leucocytaire humain unique (HLA-G) qui inhibe l'attaque par les cellules NK maternelles . Ces cellules expriment également IDO , qui réprime les réponses des cellules T maternelles par manque d'acides aminés. Les cellules T maternelles spécifiques des antigènes paternels sont également supprimées par les DC tolérogènes et les iTregs activés ou les nTregs à réaction croisée. Certaines cellules Treg maternelles libèrent également des protéines solubles de type fibrinogène 2 (sFGL2), qui suppriment la fonction des CD et des macrophages impliqués dans l'inflammation et la présentation des antigènes aux cellules T réactives. Ces mécanismes établissent ensemble un état immunitaire privilégié dans le placenta qui protège le fœtus . Une rupture de cette tolérance périphérique entraîne une fausse couche et une perte fœtale. (pour plus d'informations, voir Tolérance immunitaire pendant la grossesse ).

Le microbiote

La peau et le tube digestif des humains et de nombreux autres organismes sont colonisés par un écosystème de micro-organismes appelé microbiome . Bien que chez les mammifères, un certain nombre de défenses existent pour maintenir le microbiote à une distance de sécurité, y compris un échantillonnage et une présentation constants d'antigènes microbiens par les CD locales, la plupart des organismes ne réagissent pas contre les micro-organismes commensaux et tolèrent leur présence. Cependant, des réactions sont montées contre des microbes pathogènes et des microbes qui franchissent les barrières physiologiques. La tolérance immunitaire de la muqueuse périphérique, en particulier, médiée par les cellules iTreg et les cellules présentatrices d'antigène tolérogènes, serait responsable de ce phénomène. En particulier, les DC CD103+ intestinales spécialisées qui produisent à la fois du TGF-β et de l'acide rétinoïque favorisent efficacement la différenciation des cellules iTreg dans le tissu lymphoïde intestinal. Les cellules Foxp3-TR1 qui fabriquent l'IL-10 sont également enrichies dans la muqueuse intestinale. On pense que la rupture de cette tolérance est à la base de la pathogenèse des maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse .

Tolérance orale et hypersensibilité

La tolérance orale fait référence à un type spécifique de tolérance périphérique induite par des antigènes administrés par voie orale et exposés à la muqueuse intestinale et à ses tissus lymphoïdes associés . L'hypo-réactivité induite par l'exposition orale est systémique et peut réduire les réactions d' hypersensibilité dans certains cas. Des documents datant de 1829 indiquent que les Indiens d'Amérique réduiraient l'hypersensibilité de contact à l'herbe à puce en consommant des feuilles d'espèces apparentées de Rhus; cependant, les tentatives contemporaines d'utiliser la tolérance orale pour améliorer les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde et d'autres réactions d'hypersensibilité ont été mitigées. Les effets systémiques de la tolérance orale peuvent s'expliquer par la recirculation étendue des cellules immunitaires amorcées dans un tissu muqueux dans un autre tissu muqueux, permettant l'extension de l'immunité muqueuse. La même chose se produit probablement pour les cellules assurant la médiation de la tolérance immunitaire des muqueuses.

La tolérance orale peut dépendre des mêmes mécanismes de tolérance périphérique qui limitent l'inflammation aux antigènes bactériens dans le microbiome puisque les deux impliquent le tissu lymphoïde associé à l'intestin. Il peut également avoir évolué pour prévenir les réactions d'hypersensibilité aux protéines alimentaires. Il est d'une immense importance immunologique, car il s'agit d'un événement immunologique naturel continu induit par un antigène exogène.

Les réactions d' allergie et d' hypersensibilité en général sont traditionnellement considérées comme des réactions erronées ou excessives du système immunitaire, probablement dues à des mécanismes de tolérance périphérique brisés ou sous-développés. Habituellement, les cellules Treg , TR1 et Th3 à la surface des muqueuses suppriment les cellules auxiliaires CD4 de type 2 , les mastocytes et les éosinophiles , qui interviennent dans la réponse allergique. Des déficits en cellules Treg ou leur localisation dans la muqueuse ont été impliqués dans l' asthme et la dermatite atopique . Des tentatives ont été faites pour réduire les réactions d'hypersensibilité par la tolérance orale et d'autres moyens d'exposition répétée. L'administration répétée de l'allergène à des doses lentement croissantes, par voie sous-cutanée ou sublinguale semble être efficace pour la rhinite allergique . L'administration répétée d'antibiotiques, qui peuvent former des haptènes provoquant des réactions allergiques, peut également réduire les allergies aux antibiotiques chez les enfants.

Le microenvironnement tumoral

La tolérance immunitaire est un moyen important par lequel les tumeurs en croissance , qui ont des protéines mutées et une expression d'antigène altérée, empêchent l'élimination par le système immunitaire de l'hôte. Il est bien connu que les tumeurs sont une population complexe et dynamique de cellules composées de cellules transformées ainsi que de cellules stromales , de vaisseaux sanguins, de macrophages tissulaires et d'autres infiltrats immunitaires. Ces cellules et leurs interactions contribuent toutes à l'évolution du microenvironnement tumoral , que la tumeur manipule en grande partie pour être immunotolérante afin d'éviter l'élimination. Il existe une accumulation d'enzymes métaboliques qui suppriment la prolifération et l'activation des lymphocytes T, y compris l' IDO et l' arginase , et une forte expression de ligands induisant la tolérance comme FasL , PD-1 , CTLA-4 et B7 . Les anticorps monoclonaux pharmacologiques ciblés contre certains de ces ligands se sont révélés efficaces dans le traitement du cancer. Des vésicules dérivées de tumeurs connues sous le nom d' exosomes ont également été impliquées dans la promotion de la différenciation des cellules iTreg et des cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC), qui induisent également une tolérance périphérique. En plus de favoriser la tolérance immunitaire, d'autres aspects du microenvironnement contribuent à l'évasion immunitaire et à l'induction d'une inflammation favorisant les tumeurs.

Évolution

Bien que la justification évolutive exacte derrière le développement de la tolérance immunologique ne soit pas complètement connue, on pense qu'elle permet aux organismes de s'adapter aux stimuli antigéniques qui seront constamment présents au lieu de dépenser des ressources considérables pour les combattre à plusieurs reprises. La tolérance en général peut être considérée comme une stratégie de défense alternative qui se concentre sur la minimisation de l'impact d'un envahisseur sur la forme physique de l'hôte, plutôt que sur la destruction et l'élimination de l'envahisseur. De tels efforts peuvent avoir un coût prohibitif sur la forme physique de l'hôte. Chez les plantes, où le concept a été utilisé à l'origine, la tolérance est définie comme une norme de réaction de la valeur adaptative de l'hôte sur une gamme de charges parasitaires, et peut être mesurée à partir de la pente de la ligne correspondant à ces données. La tolérance immunitaire peut constituer un aspect de cette stratégie de défense, bien que d'autres types de tolérance tissulaire aient été décrits.

Schéma de la norme de tolérance de réaction (après). Les organismes de génotype 2 sont considérés comme plus tolérants à l'agent pathogène que les organismes de génotype 1.

Les avantages de la tolérance immunitaire, en particulier, peuvent être observés dans des expériences avec des souris infectées par le paludisme, dans lesquelles les souris plus tolérantes ont une meilleure aptitude à des charges pathogènes plus importantes. De plus, le développement d'une tolérance immunitaire aurait permis aux organismes de profiter des avantages d'un microbiome commensal robuste, tels qu'une absorption accrue des nutriments et une colonisation réduite par des bactéries pathogènes.

Bien qu'il semble que l'existence de la tolérance soit principalement adaptative, permettant un ajustement de la réponse immunitaire à un niveau approprié pour le facteur de stress donné, elle présente des inconvénients évolutifs importants. Certains microbes infectieux profitent des mécanismes de tolérance existants pour éviter la détection et/ou l'élimination par le système immunitaire de l'hôte. L'induction de cellules T régulatrices , par exemple, a été notée dans des infections à Helicobacter pylori , Listeria monocytogenes , Brugia malayi et d'autres vers et parasites. Un autre inconvénient important de l'existence d'une tolérance peut être la susceptibilité à la progression du cancer. Les cellules Treg inhibent les cellules NK anti-tumorales . L'injection de cellules Treg spécifiques d'un antigène tumoral peut également inverser le rejet tumoral à médiation expérimentale basé sur ce même antigène. L'existence préalable de mécanismes de tolérance immunitaire dus à la sélection pour ses avantages pour la forme physique facilite son utilisation dans la croissance tumorale.

Compromis entre tolérance immunitaire et résistance

La tolérance immunitaire contraste avec la résistance. Lors de l'exposition à un antigène étranger, soit l'antigène est éliminé par la réponse immunitaire standard (résistance), soit le système immunitaire s'adapte à l'agent pathogène, favorisant à la place la tolérance immunitaire.

La résistance protège généralement l'hôte aux dépens du parasite, tandis que la tolérance réduit les dommages causés à l'hôte sans avoir d'effets négatifs directs sur le parasite. Chaque stratégie a ses propres coûts et avantages pour la forme physique de l'hôte :

L'évolution fonctionne pour optimiser la forme physique de l'hôte, donc l'élimination ou la tolérance dépend de ce qui profiterait le plus à l'organisme dans un scénario donné. Si l'antigène provient d'un envahisseur rare et dangereux, les coûts de tolérance de sa présence sont élevés et il est plus avantageux pour l'hôte de l'éliminer. Inversement, si l'expérience (de l'organisme ou de ses ancêtres) a montré que l'antigène est inoffensif, alors il serait plus avantageux de tolérer la présence de l'antigène plutôt que de payer les coûts de l'inflammation.

Bien qu'il ait des mécanismes à la fois pour la résistance immunitaire et la tolérance, tout organisme peut être globalement plus biaisé vers un phénotype tolérant ou résistant en fonction de la variation individuelle des deux traits en raison de facteurs génétiques et environnementaux. Chez les souris infectées par le paludisme, différentes souches génétiques de souris se situent parfaitement le long d'un spectre d'être plus tolérantes mais moins résistantes ou plus résistantes mais moins tolérantes. Les patients atteints de maladies auto-immunes ont également souvent une signature génétique unique et certains facteurs de risque environnementaux qui les prédisposent à la maladie. Cela peut avoir des implications pour les efforts actuels visant à identifier pourquoi certaines personnes peuvent être disposées ou protégées contre l' auto - immunité , les allergies , les maladies inflammatoires de l'intestin et d'autres maladies de ce type.

Voir également

• Médecine évolutive § compromis
• Immunothérapie
• Tolérance infectieuse
• Mithridatisme
• Tolérance des plantes à l'herbivorie

Les références

Liens externes

• Réseau de tolérance immunitaire
• Conférence internationale sur la tolérance immunitaire
• Immune+tolerance à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis