Iodothyronine déiodinase - Iodothyronine deiodinase

Thyroxine 5-déiodinase de type III
Noyau catalytique d'iodothyronine déiodinase 3 de souris obtenu à partir de l'entrée PDB 4TR3
Identifiants
CE n°	1.97.1.11
N ° CAS.	74506-30-2
Bases de données
IntEnz	Vue IntEnz
BRENDA	Entrée BRENDA
ExPASy	Vue NiceZyme
KEGG	Entrée KEGG
MétaCycle	voie métabolique
PRIAM	profil
Structures de l' APB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologie des gènes	AmiGO / QuickGO
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Les iodothyronine déiodinases ( EC 1.21.99.4 et EC 1.21.99.3 ) sont une sous - famille d' enzymes déiodinases importantes dans l' activation et la désactivation des hormones thyroïdiennes . La thyroxine (T ₄ ), précurseur de la 3,5,3'- triiodothyronine (T ₃ ) est transformée en T ₃ par l'activité déiodinase. La T ₃ , en se liant à un récepteur nucléaire de l' hormone thyroïdienne , influence l'expression des gènes dans pratiquement toutes les cellules de vertébrés. Les iodothyronine déiodinases sont inhabituelles en ce que ces enzymes contiennent du sélénium , sous la forme d' un acide aminé par ailleurs rare , la sélénocystéine .

Ces enzymes ne doivent pas être confondues avec les iodotyrosine déiodinases qui sont également des déiodinases, mais pas des membres de la famille des iodothyronines. Les iodotyrosine déiodinases (contrairement aux iodothyronine déiodinases) n'utilisent pas de sélénocystéine ou de sélénium. Les enzymes iodotyrosine travaillent sur des molécules de résidus de tyrosine simples iodées pour piéger l'iode et n'utilisent pas comme substrats les molécules de résidus à double tyrosine des diverses iodo thyronines .

Activation et désactivation

Dans les tissus, les déiodinases peuvent activer ou inactiver les hormones thyroïdiennes :

• L'activation se produit par la conversion de la prohormone thyroxine (T ₄ ) en l'hormone active triiodothyronine (T ₃ ) par l'élimination d'un atome d' iode sur l'anneau externe.
• L'inactivation des hormones thyroïdiennes se produit par l'élimination d'un atome d' iode sur l'anneau interne, qui convertit la thyroxine en triiodothyronine inverse inactive (rT ₃ ), ou qui convertit la triiodothyronine active en diiodothyronine (T ₂ ).

La majeure partie de la désiodation de la thyroxine se produit dans les cellules.

L'activité de la déiodinase 2 peut être régulée par ubiquitination :

• L'attachement covalent de l' ubiquitine inactive D2 en perturbant la dimérisation et la cible vers la dégradation dans le protéosome .
• La désubiquitination éliminant l'ubiquitine de D2 restaure son activité et prévient la dégradation protéosomique.
• La cascade Hedgehog agit pour augmenter l'ubiquitination D2 via l' activité WSB1 , diminuant l'activité D2.

Le D-propranolol inhibe la thyroxine déiodinase, bloquant ainsi la conversion de T ₄ en T ₃ , procurant un effet thérapeutique certes minime.

Réactions

Réactions catalysées par des isoformes spécifiques de la déiodinase

Activité et régulation de l'iodothyronine déiodinase

Structure

Les trois enzymes déiodinases partagent certaines caractéristiques structurelles en commun bien que leur identité de séquence soit inférieure à 50 %. Chaque enzyme pèse entre 29 et 33 kDa. Les déiodinases sont des protéines membranaires intégrales dimères avec des segments transmembranaires uniques et de grandes têtes globulaires (voir ci-dessous). Ils partagent un pli TRX qui contient le site actif comprenant le rare acide aminé sélénocystéine et deux résidus d' histidine . La sélénocystéine est codée par un codon UGA, qui signifie généralement la terminaison d'un peptide par un codon stop. Dans des expériences de mutation ponctuelle avec la déiodinase 1, le changement d'UGA en codon d'arrêt TAA a entraîné une perte complète de fonction, tandis que le changement d'UGA en cystéine (TGT) a fait fonctionner l'enzyme à environ 10 % d'efficacité normale. Pour que UGA soit lu comme un acide aminé sélénocystéine au lieu d'un codon d'arrêt, il est nécessaire qu'une séquence tige-boucle en aval , la séquence d'insertion de sélénocystéine (SECIS), soit présente pour se lier à la protéine de liaison SECIS-2 (SBP-2 ), qui se lie au facteur d'allongement EFsec. La traduction de la sélénocystéine n'est pas efficace, même si elle est importante pour le fonctionnement de l'enzyme. La déiodinase 2 est localisée dans la membrane du RE tandis que les déiodinases 1 et 3 se trouvent dans la membrane plasmique.

Les domaines catalytiques apparentés des déiodinases 1-3 présentent un repliement de peroxiredoxine apparenté à la thiorédoxine. Les enzymes catalysent une élimination réductrice de l'iode, s'oxydant ainsi à la manière de Prx, suivie d'un recyclage réducteur de l'enzyme.

Les types

Chez la plupart des vertébrés, il existe trois types d'enzymes capables de déioder les hormones thyroïdiennes :

Fonction

La déiodinase 1 active à la fois T ₄ pour produire T ₃ et inactive T ₄ . Outre sa fonction accrue dans la production de T ₃ extrathyroïdienne chez les patients atteints d' hyperthyroïdie , sa fonction est moins bien comprise que D2 ou D3 La déiodinase 2, située dans la membrane du RE, convertit la T ₄ en T ₃ et est une source majeure du pool cytoplasmique de T ₃ . La déiodinase 3 empêche l' activation de T ₄ et inactive T ₃ . D2 et D3 sont importants dans la régulation homéostatique dans le maintien de T ₃ niveaux au plasma et au niveau cellulaire. Dans hyperthyroïdie D2 est régulée et D3 vers le bas est une régulation positive pour effacer T supplémentaire ₃ , alors que dans l' hypothyroïdie D2 et D3 est régulée à la hausse est downregulated pour augmenter T cytoplasmique ₃ niveaux.

Les taux sériques de T ₃ restent assez constants chez les individus sains, mais D2 et D3 peuvent réguler les taux intracellulaires spécifiques aux tissus de T ₃ pour maintenir l' homéostasie puisque les taux de T ₃ et T ₄ peuvent varier selon les organes. Les déiodinases assurent également un contrôle du développement spatial et temporel des taux d'hormones thyroïdiennes. Les niveaux de D3 sont les plus élevés au début du développement et diminuent avec le temps, tandis que les niveaux de D2 sont élevés aux moments de changement métamorphique important dans les tissus. Ainsi D2 permet la production de T suffisante ₃ aux points temporels nécessaires tout D3 peut protéger le tissu d' une surexposition à T ₃ .

De plus, les iodothyronine déiodinases (type 2 et 3 ; DIO2 et DIO3, respectivement) répondent aux changements saisonniers de la sécrétion de mélatonine due à la photopériode et régissent le catabolisme périhypothalamique de la prohormone thyroxine (T4). Pendant les longues journées d'été, la production de T3 hypothalamique augmente en raison de la conversion médiée par DIO-2 de la T4 en hormone biologiquement active. Ce processus permet d'activer les voies neuroendocriniennes anabolisantes qui maintiennent la capacité de reproduction et augmentent le poids corporel. Cependant, au cours de l'adaptation aux photopériodes inhibitrices de la reproduction, les niveaux de T3 diminuent en raison de l'expression péri-hypothalamique de DIO3 qui catabolise T4 et T3 en amines inactives pour les récepteurs.

La déiodinase 2 joue également un rôle important dans la thermogenèse du tissu adipeux brun (BAT). En réponse à une stimulation sympathique, à une baisse de température ou à une suralimentation en BAT, le D2 augmente l'oxydation des acides gras et découple la phosphorylation oxydative via le découplage des protéines, provoquant la production de chaleur mitochondriale. D2 augmente pendant le stress froid BAT et augmente intracellulaires T ₃ niveaux. Dans les modèles déficients en D2, le frisson est une adaptation comportementale au froid. Cependant, la production de chaleur est beaucoup moins efficace que le découplage de l'oxydation des lipides.

Pertinence de la maladie

Dans la cardiomyopathie, le cœur revient à une programmation génétique fœtale en raison de la surcharge du cœur. Comme pendant le développement fœtal, les taux d'hormones thyroïdiennes sont faibles dans le tissu cardiaque surchargé dans un état hypothyroïdien local, avec de faibles taux de déiodinase 1 et de déiodinase 2. Bien que les taux de déiodinase 3 dans un cœur normal soient généralement faibles, dans la cardiomyopathie, l'activité de la déiodinase 3 est augmentée pour diminuer le renouvellement d'énergie et la consommation d'oxygène.

L'hypothyroïdie est une maladie diagnostiquée par une diminution des taux sériques de thyroxine (T ₄ ). La présentation chez l'adulte entraîne une diminution du métabolisme, une augmentation de la prise de poids et des complications neuropsychiatriques. Au cours du développement, l'hypothyroïdie est considérée comme plus grave et entraîne une neurotoxicité telle que le crétinisme ou d'autres troubles cognitifs humains, une altération du métabolisme et des organes sous-développés. Les expositions aux médicaments et à l'environnement peuvent entraîner une hypothyroïdie avec des modifications de l'activité de l'enzyme déiodinase. Le médicament acide iopanoïque (PIO) a diminué la prolifération cellulaire cutanée par inhibition de l'enzyme déiodinase de type 1 ou 2 réduisant la conversion de T ₄ en T ₃ . Le produit chimique environnemental DE-71, un ignifugeant PBDE pentaBDE bromé, a diminué la transcription de la déiodinase I hépatique et l'activité enzymatique chez les rats nouveau- nés souffrant d'hypothyroïdie.

Quantification de l'activité enzymatique

In vitro , y compris les expériences de culture cellulaire , l'activité de désiodation est déterminée en incubant des cellules ou des homogénats avec des quantités élevées de thyroxine marquée (T ₄ ) et des cosubstrats requis . En tant que mesure de désiodation, la production de l' iode radioactif et d' autres physiologiques métabolites , en particulier T ₃ ou T inversé ₃ , sont déterminés et exprimés (par exemple comme fmol / mg de protéine / minute).

In vivo , l' activité de désiodation est estimée à partir des niveaux d' équilibre de T ₃ libre et de T ₄ libre . Une approximation simple est le rapport T ₃ /T ₄ , une approche plus élaborée consiste à calculer l' activité totale des déiodinases périphériques (GD) à partir de T ₄ libre, T ₃ libre et des paramètres de liaison aux protéines , de dissociation et de cinétique hormonale. Dans les cas atypiques, cette dernière approche peut bénéficier des mesures de la TBG , mais ne nécessite généralement que la mesure de la TSH, de la fT3 et de la fT4, et en tant que telle n'a pas d'exigences de laboratoire supplémentaires en plus de la mesure de celles-ci.

Voir également

• Iodotyrosine déiodinase
• Sélénium, rubrique Evolution en biologie

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes

• Déiodinase à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis