Député + -MPP+
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| Noms | |
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Nom IUPAC préféré
1-Méthyl-4-phénylpyridine-1-ium |
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| Autres noms
Cyperquat; 1-méthyl-4-phénylpyridinium; N -méthyl-4-phénylpyridine
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| Identifiants | |
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Modèle 3D ( JSmol )
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| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| Numéro CE | |
| Engrener | 1-Méthyl-4-phénylpyridinium |
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CID PubChem
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| UNII | |
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Tableau de bord CompTox ( EPA )
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| Propriétés | |
| C 12 H 12 N + | |
| Masse molaire | 170,25 g/mol |
| Apparence | Poudre blanche à beige |
| 10 mg/mL | |
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Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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 vérifier ( qu'est-ce que c'est ?)
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| Références de l'infobox | |
Le MPP + ( 1-méthyl-4-phénylpyridinium ) est une molécule organique chargée positivement de formule chimique C 12 H 12 N + . C'est une neurotoxine qui agit en interférant avec la phosphorylation oxydative dans les mitochondries en inhibant le complexe I , conduisant à l'épuisement de l' ATP et à la mort cellulaire éventuelle .
Le MPP + apparaît dans le corps en tant que métabolite toxique du composé étroitement apparenté MPTP . Le MPTP est converti dans le cerveau en MPP + par l' enzyme MAO-B , provoquant finalement le parkinsonisme chez les primates en tuant certains neurones producteurs de dopamine dans la substance noire . La capacité du MPP + à induire la maladie de Parkinson en a fait un composé important dans la recherche sur la maladie de Parkinson depuis la découverte de cette propriété en 1983.
Le sel de chlorure de MPP + a été utilisé dans les années 1970 comme herbicide sous le nom commercial de cyperquat . Bien qu'il ne soit plus utilisé comme herbicide, le paraquat analogue structurel étroitement lié au cyperquat est toujours largement utilisé, ce qui soulève des problèmes de sécurité.
Histoire
Le MPP + est connu depuis au moins les années 1920, avec une synthèse du composé publiée dans une revue de chimie allemande en 1923. Ses effets neurotoxiques, cependant, n'ont été connus que bien plus tard, le premier article identifiant définitivement le MPP + comme un Le poison induisant la maladie de Parkinson a été publié en 1983. Cet article faisait suite à une série d'empoisonnements survenus à San Jose, en Californie, en 1982, au cours desquels des utilisateurs d'un analogue de la mépéridine synthétisé illicitement se présentaient aux urgences des hôpitaux avec des symptômes de la maladie de Parkinson. Étant donné que la plupart des patients étaient jeunes et en bonne santé et que la maladie de Parkinson a tendance à toucher les personnes beaucoup plus âgées, les chercheurs de l'hôpital ont commencé à scruter les opiacés synthétisés illicitement que les patients avaient ingérés. Les chercheurs ont découvert que les opiacés étaient contaminés par le MPTP , qui est le précurseur biologique du MPP + neurotoxique . Le MPTP était présent dans l'analogue de mépéridine synthétisé illicitement en tant qu'impureté, ce qui avait un précédent dans une affaire de 1976 impliquant un étudiant diplômé en chimie synthétisant de la mépéridine et s'injectant le produit résultant dans lui-même. L'étudiant a présenté des symptômes de la maladie de Parkinson et son produit synthétisé s'est avéré fortement contaminé par le MPTP.
La découverte que MPP + pouvait induire de manière fiable et irréversible la maladie de Parkinson chez les mammifères a ravivé l'intérêt pour la recherche sur la maladie de Parkinson, qui était auparavant en sommeil depuis des décennies. Suite à la révélation, MPP + et MPTP se sont vendus dans pratiquement tous les catalogues de produits chimiques, réapparaissant des mois plus tard avec une augmentation de prix 100 fois supérieure.
Synthèse
Laboratoire
Le MPP + peut être facilement synthétisé en laboratoire, Zhang et ses collègues publiant une synthèse représentative en 2017. La synthèse consiste à faire réagir la 4-phénylpyridine avec de l'iodure de méthyle dans un solvant acétonitrile à reflux pendant 24 heures. Une atmosphère inerte est utilisée pour assurer un rendement quantitatif. Le produit est réalisé sous la forme du sel d'iodure, et la réaction se déroule par l' intermédiaire d' un S N 2 voie. La synthèse industrielle de MPP + à vendre sous le nom d'herbicide cyperquat utilisait le chlorure de méthyle comme source du groupe méthyle.
Biologique
Le MPP + est produit in vivo à partir du précurseur MPTP. Le processus implique deux oxydations successives de la molécule par la monoamine oxydase B pour former le produit final MPP + . Ce processus métabolique se produit principalement dans les astrocytes du cerveau.
Mécanisme de toxicité
Le MPP + montre sa toxicité principalement en favorisant la formation de radicaux libres réactifs dans les mitochondries des neurones dopaminergiques de la substance noire . Le MPP + peut siphonner des électrons de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale au niveau du complexe I et être réduit, formant ainsi des espèces d'oxygène réactives radicalaires qui provoquent ensuite des dommages cellulaires généralisés. De plus, l'inhibition globale de la chaîne de transport d'électrons conduit finalement à un retard de production d' ATP et à la mort éventuelle des neurones dopaminergiques, qui se manifeste finalement cliniquement comme des symptômes de la maladie de Parkinson.
Le MPP + présente également une toxicité en inhibant la synthèse des catécholamines , en réduisant les taux de dopamine et de noradrénaline cardiaque et en inactivant la tyrosine hydroxylase .
Le mécanisme d'absorption du MPP + est important pour sa toxicité. Le MPP + injecté sous forme de solution aqueuse dans la circulation sanguine ne provoque aucun symptôme de parkinsonisme chez les sujets testés, car la molécule hautement chargée est incapable de diffuser à travers la barrière hémato-encéphalique . De plus, MPP + montre peu de toxicité pour les cellules autres que les neurones dopaminergiques, ce qui suggère que ces neurones ont un processus unique par lequel ils peuvent absorber la molécule, car, étant chargé, MPP + ne peut pas facilement diffuser à travers la bicouche lipidique qui compose les membranes cellulaires.
Contrairement au MPP + , son précurseur biologique commun, le MPTP, est une molécule liposoluble qui diffuse facilement à travers la barrière hémato-encéphalique. Cependant, le MPTP lui-même n'est pas cytotoxique et doit être métabolisé en MPP + par la MAO-B pour montrer des signes de toxicité. L'oxydation de MPTP en MPP + est un processus qui ne peut être catalysé que par la MAO-B, et les cellules qui expriment d'autres formes de MAO ne présentent aucune production de MPP + . Des études dans lesquelles la MAO-B a été inhibée de manière sélective ont montré que le MPTP n'avait aucun effet toxique, renforçant davantage le rôle crucial de la MAO-B dans la toxicité du MPTP et du MPP + .
Des études chez le rat et la souris montrent que divers composés, dont la nobilétine , un flavonoïde présent dans les agrumes, peuvent sauver les neurones dopaminergiques de la dégénérescence causée par le traitement avec le MPP + . Le mécanisme spécifique de protection, cependant, reste inconnu.
Les usages
Dans la recherche scientifique
Le MPP + et son précurseur MPTP sont largement utilisés dans les modèles animaux de la maladie de Parkinson pour induire de manière irréversible la maladie. Une excellente sélectivité et un contrôle de la dose peuvent être obtenus en injectant le composé directement dans les types cellulaires d'intérêt. La plupart des études modernes utilisent des rats comme système modèle, et de nombreuses recherches visent à identifier des composés capables d'atténuer ou d'inverser les effets du MPP + . Les composés couramment étudiés comprennent divers inhibiteurs de la MAO et des antioxydants généraux . Alors que certains de ces composés sont assez efficaces pour arrêter les effets neurotoxiques du MPP + , des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir leur efficacité potentielle dans le traitement de la maladie de Parkinson clinique.
La révélation que MPP + provoque la mort des neurones dopaminergiques et induit finalement des symptômes de la maladie de Parkinson a été cruciale pour établir le manque de dopamine comme étant au cœur de la maladie de Parkinson. La lévodopa ou L-DOPA est devenue un médicament anti-parkinsonien d'usage courant grâce aux résultats de la recherche utilisant le MPP + . D'autres médicaments sont à l'essai pour traiter la progression de la maladie elle-même ainsi que les symptômes moteurs et non moteurs associés à la maladie de Parkinson, le MPP + étant encore largement utilisé dans les premiers essais pour tester l'efficacité.
En tant que pesticide
Le MPP + , vendu sous forme de sel de chlorure sous le nom de marque cyperquat, a été brièvement utilisé dans les années 1970 comme herbicide pour protéger les cultures contre le souchet, un membre du genre de plantes cyperus . Le MPP + en tant que sel a une toxicité aiguë beaucoup plus faible que son précurseur MPTP en raison de l'incapacité du premier à traverser la barrière hémato-encéphalique et finalement à accéder aux seules cellules qui permettront son absorption, les neurones dopaminergiques. Alors que le cyperquat n'est plus utilisé comme herbicide, un composé étroitement apparenté nommé paraquat l' est. Compte tenu des similitudes structurelles, certains ont exprimé des inquiétudes quant à l'utilisation active du paraquat comme herbicide pour ceux qui le manipulent. Cependant, des études ont montré que le paraquat est beaucoup moins neurotoxique que le MPP + , car le paraquat ne se lie pas au complexe I dans la chaîne de transport d'électrons mitochondriale, et donc ses effets toxiques ne peuvent pas être réalisés.
Sécurité
Le MPP + est couramment vendu sous forme de sel d'iodure soluble dans l'eau et se présente sous la forme d'une poudre allant du blanc au beige. Les données toxicologiques spécifiques sur le composé font quelque peu défaut, mais une fiche signalétique cite une DL 50 de 29 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 22,3 mg/kg par voie sous-cutanée. Les deux valeurs proviennent d'un système de modèle de souris.
Le MPP + rencontré sous forme de sel est beaucoup moins toxique par ingestion, inhalation et exposition cutanée que son précurseur biologique MPTP, en raison de l'incapacité du MPP + à traverser la barrière hémato-encéphalique et à diffuser librement à travers les membranes cellulaires .
Il n'existe pas d'antidote spécifique au MPP + empoisonnement. Il est conseillé aux cliniciens de traiter l'exposition de manière symptomatique.