Méthoxyflurane - Methoxyflurane

Méthoxyflurane

Donnée clinique
Appellations commerciales	Penthrane, Metofane, Penthrox, autres
Autres noms	2,2-dichloro-1,1-difluoroéthyl méthyl éther
AHFS / Drugs.com	Renseignements sur les médicaments destinés aux consommateurs
Catégorie grossesse
Voies d' administration	Inhalé
Classe de médicament	Anesthésique volatil
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Métabolisme	70%
Déclenchement de l'action	Rapide
Durée d'action	Plusieurs minutes
Identifiants
Nom IUPAC 2,2-dichloro-1,1-difluoro-1-méthoxyéthane
Numero CAS
CID PubChem
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA	100.000.870
Données chimiques et physiques
Formule	C 3 H 4 Cl 2 F 2 O
Masse molaire	164,96  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
SOURIRE ClC(Cl)C(F)(F)OC
InChI InChI=1S/C3H4Cl2F2O/c1-8-3(6,7)2(4)5/h2H,1H3 Oui Clé : RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N Oui
NOui (qu'est-ce que c'est ?) (vérifier)

Le méthoxyflurane , vendu entre autres sous le nom de marque Penthrox , est un médicament inhalé principalement utilisé pour réduire la douleur après un traumatisme. Il peut également être utilisé pour de courts épisodes de douleur à la suite d'interventions médicales. Le soulagement de la douleur est rapide et de courte durée. L'utilisation n'est recommandée que sous surveillance médicale directe.

Les effets secondaires courants incluent l' anxiété , les maux de tête, la somnolence , la toux et les nausées. Les effets secondaires graves peuvent inclure des problèmes rénaux , hépatiques , une pression artérielle basse et une hyperthermie maligne . On ne sait pas s'il est sans danger pendant la grossesse ou l' allaitement . Il n'est recommandé que chez ceux qui ont un niveau de conscience normal et une pression artérielle et une fréquence cardiaque stables. Il est classé comme anesthésique volatil .

Il a été fabriqué pour la première fois en 1948 par William T. Miller et est entré en usage médical dans les années 1960. Il a été utilisé comme anesthésique général depuis son introduction en 1960 jusqu'à la fin des années 1970. En 1999, le fabricant a arrêté le méthoxyflurane aux États-Unis et en 2005, la Food and Drug Administration l'a retiré du marché. Il est encore utilisé en Nouvelle-Zélande, en Australie, en Irlande et au Royaume-Uni pour la douleur.

Usage médical

Le méthoxyflurane est utilisé pour le soulagement de la douleur modérée ou sévère résultant d'un traumatisme. Il peut également être utilisé pour de courts épisodes de douleur à la suite de procédures.

Chaque dose dure environ 30 minutes. Le soulagement de la douleur commence après 6 à 8 respirations et se poursuit pendant plusieurs minutes après l'arrêt de l'inhalation. La dose maximale recommandée est de 6 millilitres par jour ou 15 millilitres par semaine en raison du risque de problèmes rénaux, et il n'est pas recommandé de l'utiliser sur des jours consécutifs. Malgré le potentiel de problèmes rénaux lorsqu'il est utilisé à des doses anesthésiques, aucun effet indésirable significatif n'a été signalé lorsqu'il est utilisé à des doses plus faibles (jusqu'à 6 millilitres) utilisées pour le soulagement de la douleur. En raison du risque de toxicité rénale, le méthoxyflurane est contre - indiqué chez les personnes souffrant d' insuffisance rénale préexistante ou de diabète sucré , et il n'est pas recommandé de l'administrer en association avec des tétracyclines ou d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou inducteurs enzymatiques .

Il est auto-administré aux enfants et aux adultes à l'aide d'un inhalateur portatif. Alternative non opioïde à la morphine , il est également plus facile à utiliser que le protoxyde d'azote . Un inhalateur portable, jetable et à usage unique, ainsi qu'un seul flacon en verre brun de 3 millilitres de méthoxyflurane, permettent aux personnes conscientes et hémodynamiquement stables (y compris les enfants de plus de 5 ans) de s'auto-administrer le médicament, sous surveillance.

Effets secondaires

Le consensus est que l'utilisation du méthoxyflurane doit être réservée aux seuls individus sains, dans des situations où il offre des avantages spécifiques et même alors, uniquement à des doses inférieures à 2,5 heures MAC. L' Institut national pour la sécurité et la santé au travail maintient une limite d'exposition recommandée pour le méthoxyflurane en tant que gaz anesthésique résiduaire de 2 ppm (13,5 mg/m ³ ) sur 60 minutes.

Un rein

Le premier rapport de néphrotoxicité est apparu en 1964, lorsque Paddock et ses collègues ont signalé trois cas de lésion rénale aiguë , dont deux présentaient des cristaux d' oxalate de calcium dans les tubules rénaux à l'autopsie. En 1966, Crandell et ses collègues ont rapporté une série dans laquelle 17/95 (18 %) des patients ont développé un type inhabituel de néphropathie après des opérations au cours desquelles le méthoxyflurane a été utilisé comme anesthésique général. Ce type particulier de maladie rénale chronique était caractérisé par une insuffisance rénale à haut débit résistante à la vasopressine (production de grands volumes d'urine mal concentrée) avec un bilan hydrique négatif, une perte de poids prononcée, une élévation du sodium sérique, du chlorure, de l' osmolalité et de l'azote uréique du sang. . L'urine de ces patients avait un poids spécifique relativement fixe et une osmolalité très semblable à celle du sérum. En outre, le débit urinaire élevé a persisté dans un test de provocation de privation de liquide. La plupart des cas se sont résolus en 2 à 3 semaines, mais des signes de dysfonctionnement rénal ont persisté pendant plus d'un an dans 3 de ces 17 cas (18 %) et plus de deux ans dans un cas (6 %).

Par rapport à l' halothane , le méthoxyflurane produit des anomalies dose-dépendantes de la fonction rénale . Les auteurs ont montré qu'une néphrotoxicité subclinique survenait après 2,5 à 3 heures de concentration alvéolaire minimale (MAC) de méthoxyflurane (2,5 à 3 heures MAC), alors qu'une toxicité manifeste était présente chez tous les patients à des doses supérieures à cinq heures MAC. Cette étude a fourni un modèle qui serait utilisé pour l'évaluation de la néphrotoxicité des anesthésiques volatils pour les deux prochaines décennies. De plus, il a été rapporté que l'utilisation concomitante de tétracyclines et de méthoxyflurane entraîne une toxicité rénale mortelle.

Le foie

Des rapports d'hépatotoxicité sévère et même mortelle liés à l'utilisation de méthoxyflurane ont commencé à apparaître en 1966.

Mécanisme

La biodégradation du méthoxyflurane commence immédiatement. La toxicité rénale et hépatique observée après des doses anesthésiques est attribuable à un ou plusieurs métabolites produits par O- déméthylation du méthoxyflurane. Les produits de ce processus catabolique comprennent l'acide méthoxyfluoroacétique (MFAA), l'acide dichloroacétique (DCAA) et le fluorure inorganique. La néphrotoxicité du méthoxyflurane est dose-dépendante et irréversible, résultant de la O-déméthylation du méthoxyflurane en fluorure et DCAA. Il n'est pas tout à fait clair si le fluorure lui-même est toxique - il peut simplement s'agir d'une mesure de substitution pour un autre métabolite toxique . La formation simultanée de fluorure inorganique et de DCAA est unique à la biotransformation du méthoxyflurane par rapport à d'autres anesthésiques volatils, et cette combinaison est plus toxique que le fluorure seul. Cela peut expliquer pourquoi la formation de fluorure à partir de méthoxyflurane est associée à la néphrotoxicité, alors que la formation de fluorure à partir d'autres anesthésiques volatils (tels que l' enflurane et le sévoflurane ) ne l'est pas.

Pharmacocinétique

Le méthoxyflurane a une liposolubilité très élevée ( coefficient de partage pétrole/gaz d'environ 950), ce qui lui confère une pharmacocinétique très lente (caractéristiques d'induction et d'émergence) ; ceci n'est pas souhaitable pour une application de routine en milieu clinique. Des études initiales réalisées en 1961 ont révélé que chez des individus sains sans prémédication , l'induction d'une anesthésie générale avec du méthoxyflurane- oxygène seul ou avec du protoxyde d'azote était difficile, voire impossible, en utilisant les vaporisateurs disponibles à l'époque. Il s'est avéré nécessaire d'administrer un agent anesthésique intraveineux tel que le thiopental de sodium pour assurer une induction rapide et en douceur. Il a en outre été constaté qu'après l'induction au thiopental, il était nécessaire d'administrer du protoxyde d'azote pendant au moins dix minutes avant qu'une quantité suffisante de méthoxyflurane puisse s'accumuler dans la circulation sanguine pour assurer un niveau d'anesthésie adéquat. Ceci malgré l'utilisation d'un débit élevé (litres/minute) d'oxyde nitreux et d'oxygène, et avec les vaporisateurs délivrant la concentration maximale possible de méthoxyflurane.

Semblable à sa pharmacocinétique d'induction, le méthoxyflurane a des caractéristiques d'émergence très lentes et quelque peu imprévisibles. Lors des premières études cliniques en 1961, le délai moyen d'émergence après l'arrêt du méthoxyflurane était de 59 minutes après administration de méthoxyflurane pour une durée moyenne de 87 minutes. Le temps d'émergence le plus long était de 285 minutes, après 165 minutes d'administration de méthoxyflurane.

Pharmacodynamique

Cœur

Les effets du méthoxyflurane sur le système circulatoire ressemblent à ceux de l'éther diéthylique. Chez le chien, l'anesthésie au méthoxyflurane provoque une diminution modérée de la pression artérielle avec des changements minimes de la fréquence cardiaque et aucun effet significatif sur la glycémie , l' épinéphrine ou la norépinéphrine . Les saignements et l'augmentation de la pression artérielle partielle du dioxyde de carbone (PaCO ₂ ) induisent tous deux des baisses supplémentaires de la pression artérielle, ainsi que des augmentations de la glycémie, de l'épinéphrine et de la norépinéphrine. Chez l'homme, le méthoxyflurane produit une certaine diminution de la pression artérielle, mais le débit cardiaque , le volume systolique et la résistance périphérique totale ne sont que très peu diminués. Son effet sur la circulation pulmonaire est négligeable, et il ne prédispose pas le cœur aux arythmies cardiaques .

Poumons

Contrairement à l'éther diéthylique, le méthoxyflurane est un dépresseur respiratoire important. Chez le chien, le méthoxyflurane provoque une diminution dose-dépendante de la fréquence respiratoire et une diminution marquée du volume respiratoire minute , avec une diminution relativement légère du volume courant . Chez l'homme, le méthoxyflurane provoque une diminution dose-dépendante du volume courant et du volume minute, avec une fréquence respiratoire relativement constante. L'effet net de ces changements est une dépression respiratoire profonde, comme en témoigne la rétention de CO ₂ avec une diminution concomitante du pH artériel (c'est ce qu'on appelle une acidose respiratoire ) lorsque les sujets anesthésiés sont autorisés à respirer spontanément pendant un certain temps.

Gastro-intestinal

Dans une série de 500 femmes enceintes consécutives, des vomissements sont survenus chez 12 (4,8 %) pendant ou après l'administration d'une anesthésie au méthoxyflurane. Ces résultats se comparent favorablement à ceux rapportés pour le cyclopropane (42 %), le trichloroéthylène (28 %) et l'halothane (4,6 %). Dans une autre étude portant sur 645 patientes obstétricales, Romagnoli et Korman ont observé 8 cas (1,2 %) de vomissements postopératoires , dont un avait des haut- le- cœur avant l'administration du médicament.

La douleur

Bien que la solubilité élevée du méthoxyflurane dans le sang soit souvent indésirable, cette propriété le rend utile dans certaines situations - il persiste dans le compartiment lipidique du corps pendant une longue période, fournissant une sédation et une analgésie pendant une bonne partie de la période postopératoire. Il existe des données substantielles indiquant que le méthoxyflurane est un agent analgésique et sédatif efficace à des doses subanesthésiques. L' auto-administration supervisée de méthoxyflurane chez les enfants et les adultes peut brièvement entraîner une sédation profonde, et il a été utilisé comme analgésique contrôlé par le patient pour les procédures douloureuses chez les enfants dans les services d'urgence des hôpitaux . Pendant l' accouchement , l'administration de méthoxyflurane produit une analgésie significativement meilleure, moins d' agitation psychomotrice et à peine plus de somnolence que le trichloréthylène.

Système nerveux central

Comme pour d'autres anesthésiques par inhalation , le mécanisme d'action exact n'est pas clairement défini et implique probablement de multiples cibles moléculaires dans le cerveau et la moelle épinière. Le méthoxyflurane est un modulateur allostérique positif des récepteurs GABA _A et de la glycine, comme l'ont démontré les études d' électrophysiologie . Ce mécanisme est partagé avec les alcools qui produisent l'anesthésie générale .

Propriétés chimiques

Avec une formule moléculaire de C ₃ H ₄ Cl ₂ F ₂ O et une formule développée condensée de CHCl ₂ CF ₂ OCH ₃ , le nom de l'Union internationale de chimie pure et appliquée (IUPAC) pour le méthoxyflurane est 2,2-dichloro-1, 1-difluoro-1-méthoxyéthane. C'est un éther halogéné sous forme d'un liquide clair et incolore , et sa vapeur a un fort arôme fruité. Il est miscible avec l' éthanol , l' acétone , le chloroforme , l'éther diéthylique et les huiles fixes . Il est soluble dans le caoutchouc .

Avec une concentration alvéolaire minimale (MAC) de 0,16 %, le méthoxyflurane est un agent anesthésique extrêmement puissant. C'est un agent analgésique puissant à des concentrations bien inférieures à la pleine concentration anesthésique. En raison de sa faible volatilité et de son point d'ébullition très élevé (104,8 °C à 1 atmosphère), le méthoxyflurane a une faible tension de vapeur à température ambiante et à pression atmosphérique . Il est donc assez difficile de vaporiser le méthoxyflurane à l'aide de vaporisateurs anesthésiques conventionnels .

Biens	Valeur
Point d'ébullition (à 1  atmosphère )	104,8 °C
Concentration alvéolaire minimale (CMA)	0,16%
Pression de vapeur (mmHg à 20 °C)	22,5
Coefficient de partage (Sang:Gaz)	12
Coefficient de partage (Pétrole:Gaz)	950
Coefficient de partage (Huile:Eau)	400
Densité à 25 °C	1,42
point de rupture	63 °C
Poids moléculaire (g mol −1 )	164,97
Équilibre vapeur-liquide (mL)	208
Limites d' inflammabilité	7% dans l'air
Stabilisateur chimique nécessaire	Oui

La liaison carbone-fluor, un composant de tous les composés organofluorés, est la liaison chimique la plus forte de la chimie organique. De plus, cette liaison devient plus courte et plus forte à mesure que davantage d'atomes de fluor sont ajoutés au même carbone sur une molécule donnée. Pour cette raison, les fluoroalcanes sont parmi les composés organiques les plus stables chimiquement .

Histoire

Le méthoxyflurane est utilisé depuis les années 1970 en Australasie comme analgésique d'urgence pour une utilisation à court terme par la Force de défense australienne et la Force de défense néo-zélandaise , les services d'ambulance australiens et à la fois St John Ambulance et Wellington Free Ambulance en Nouvelle-Zélande. Depuis 2018, il est également utilisé par certains services médicaux d'urgence en Allemagne .

Tous les agents anesthésiques volatils actuellement utilisés sont des composés organofluorés. Hormis la synthèse du fréon ( Thomas Midgley, Jr. et Charles F. Kettering , 1928) et la découverte du téflon ( Roy J. Plunkett , 1938), le domaine de la chimie des organofluorés n'avait pas beaucoup attiré l'attention jusqu'en 1940 en raison de l'extrême réactivité du fluor élémentaire , qui devait être produit in situ pour être utilisé dans des réactions chimiques. Le développement de la chimie des organofluorés était une retombée du projet nucléaire Manhattan de la Seconde Guerre mondiale , au cours duquel du fluor élémentaire a été produit à l'échelle industrielle pour la première fois.

Le besoin de fluor est né de la nécessité de séparer l' isotope uranium-235 ( ²³⁵ U) de l' uranium-238 ( ²³⁸ U) car le premier, présent dans l' uranium naturel à une concentration inférieure à 1 %, est fissile (capable de maintenir une réaction nucléaire en chaîne de fission nucléaire avec des neutrons thermiques ), alors que ce dernier ne l'est pas. Les membres du comité MAUD (en particulier Francis Simon et Nicholas Kurti ) ont proposé l'utilisation de la diffusion gazeuse pour la séparation des isotopes, car, selon la loi de Graham, le taux de diffusion est inversement proportionnel à la masse moléculaire. Après une recherche approfondie, il a été déterminé que l'hexafluorure d'uranium (UF ₆ ) était le composé d'uranium le plus approprié à utiliser pour le processus de diffusion gazeuse. Le fluor élémentaire est nécessaire à la production d'UF ₆ .

Des obstacles ont dû être surmontés dans la manipulation à la fois du fluor et de l'UF ₆ . Avant que l' usine d'enrichissement par diffusion gazeuse K-25 puisse être construite, il a d'abord été nécessaire de développer des composés chimiques non réactifs qui pourraient être utilisés comme revêtements , lubrifiants et joints pour les surfaces qui entreraient en contact avec le gaz UF ₆ (un substance réactive et corrosive ). William T. Miller, professeur de chimie organique à l'Université Cornell , a été coopté pour développer de tels matériaux, en raison de son expertise en chimie des organofluorés. Miller et son équipe ont développé plusieurs nouveaux polymères chlorofluorocarbonés non réactifs qui ont été utilisés dans cette application.

Miller et son équipe ont continué à développer la chimie des organofluorés après la fin de la Seconde Guerre mondiale et le méthoxyflurane a été fabriqué en 1948.

En 1968, Robert Wexler des Laboratoires Abbott a développé l'Analgizer, un inhalateur jetable qui permettait l'auto-administration de vapeur de méthoxyflurane dans l'air pour l' analgésie . L'analgiseur consistait en un cylindre en polyéthylène de 5 pouces de long et 1 pouce de diamètre avec un embout buccal de 1 pouce de long. Le dispositif contenait une mèche enroulée de feutre de polypropylène qui contenait 15  millilitres de méthoxyflurane. En raison de la simplicité de l'Analgizer et des caractéristiques pharmacologiques du méthoxyflurane, il était facile pour les patients de s'auto-administrer le médicament et d'atteindre rapidement un niveau d' analgésie consciente qui pouvait être maintenu et ajusté si nécessaire sur une période de temps allant de quelques minutes à plusieurs heures. L'approvisionnement de 15 millilitres de méthoxyflurane durerait généralement de deux à trois heures, période pendant laquelle l'utilisateur serait souvent en partie amnésique à la sensation de douleur ; l'appareil peut être rechargé si nécessaire. L'Analgizer s'est avéré sûr, efficace et simple à administrer chez les patientes obstétricales pendant l'accouchement, ainsi que pour les patientes présentant des fractures osseuses et des luxations articulaires , et pour les changements de pansement chez les patientes brûlées . Lorsqu'il est utilisé pour l'analgésie du travail, l'Analgizer permet au travail de progresser normalement et sans effet indésirable apparent sur les scores d'Apgar . Tous les signes vitaux restent normaux chez les patientes obstétricales, les nouveau-nés et les patientes blessées. L'Analgizer a été largement utilisé pour l'analgésie et la sédation jusqu'au début des années 1970, d'une manière qui préfigurait les pompes à perfusion d'analgésie contrôlées par le patient d'aujourd'hui. L'inhalateur Analgizer a été retiré en 1974, mais l'utilisation du méthoxyflurane comme sédatif et analgésique se poursuit en Australie et en Nouvelle-Zélande sous la forme de l'inhalateur Penthrox. En 2020, des essais sur le méthoxyflurane comme analgésique en médecine d'urgence ont eu lieu au Royaume-Uni.

Remarques

Les références

Liens externes

• "Méthoxyflurane" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.
• Guide de poche NIOSH sur les risques chimiques