Inhibiteur de la phosphodiestérase-4 - Phosphodiesterase-4 inhibitor
Un inhibiteur de la phosphodiestérase-4 , communément appelé inhibiteur de la PDE4 , est un médicament utilisé pour bloquer l'action de dégradation de la phosphodiestérase 4 (PDE4) sur l' adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Il fait partie de la grande famille des inhibiteurs de la PDE . La famille d'enzymes PDE4 est la PDE la plus répandue dans les cellules immunitaires . Ils sont principalement responsables de l'hydrolyse de l'AMPc dans les cellules immunitaires et les cellules du système nerveux central.
Utilité thérapeutique
L'inhibiteur prototype de la PDE4 est le rolipram . Les inhibiteurs de la PDE4 sont connus pour posséder des effets procognitifs (y compris l' amélioration de la mémoire à long terme ), favorisant l'éveil, neuroprotecteurs et anti-inflammatoires. Par conséquent, les inhibiteurs de la PDE4 ont été étudiés en tant que traitements pour un groupe diversifié de maladies différentes, y compris les troubles du système nerveux central tels que le trouble dépressif majeur (dépression clinique), les troubles anxieux, la schizophrénie , la maladie de Parkinson , la maladie d'Alzheimer , la sclérose en plaques , le déficit de l'attention-hyperactivité le trouble , la maladie de Huntington , accident vasculaire cérébral , l' autisme et des conditions inflammatoires telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD), l' asthme et la polyarthrite rhumatoïde .
L'inhibition de la PDE4D, avec l' inhibition de la PDE4A, semble également être responsable des effets antidépresseurs des inhibiteurs de la PDE4. De même, l' inhibition de la PDE4B semble être nécessaire pour les effets antipsychotiques des inhibiteurs de la PDE4, conformément à ce point de vue, les polymorphismes de la PDE4B et l'altération de l'expression des gènes dans le système nerveux central ont été associés à la schizophrénie et au trouble bipolaire dans une étude post mortem. La PDE4 régule également la cascade de signalisation D 1 / PKA / DARPP-32 dans le cortex frontal , ce qui peut contribuer aux effets antipsychotiques et procognitifs des inhibiteurs de la PDE4. Alors que la PDE4C est exprimée principalement en périphérie et peut donc être en partie responsable des effets périphériques des inhibiteurs de la PDE4 (par exemple, leurs effets anti-inflammatoires). L'inhibition de la PDE4 est également connue pour atténuer la recherche et la consommation d'éthanol chez le rat, suggérant ainsi son utilité possible dans le traitement de la dépendance à l'alcool . En effet, une expérience a montré que la prise d'un médicament oral PDE4 pour le psoriasis a considérablement réduit la consommation d'alcool chez les buveurs humains graves par rapport à ceux qui prennent le placebo. Quelques éléments de preuve différents suggèrent l'utilité thérapeutique dans le traitement des tumeurs cérébrales.
Le développement clinique des inhibiteurs de la PDE4 a été entravé par leurs puissants effets émétiques , qui semblent être liés à leur inhibition de la PDE4D qui est exprimée dans l' area postrema .
Effets indésirables
Les nausées , les vomissements et les effets secondaires gastro - intestinaux généraux associés sont les effets secondaires les plus couramment impliqués des inhibiteurs de la PDE4. D'autres effets secondaires possibles incluent les infections des voies respiratoires et urinaires, qui ont été découvertes grâce à l'utilisation clinique du roflumilast .
Exemples
- Apremilast , un dérivé du phtalimide qui a été approuvé par la FDA des États-Unis en mars 2014 pour une utilisation dans le traitement du rhumatisme psoriasique , et en septembre 2014 pour le traitement du psoriasis en plaques sous le nom de marque Otezla .
- Cilomilast , en développement clinique par GlaxoSmithKline pour le traitement de la MPOC.
- Crisaborole (AN2728), un médicament contenant du bore pour le traitement topique du psoriasis et de la dermatite atopique . Il a été approuvé par la FDA le 14 décembre 2016 sous le nom de marque Eucrisa pour le traitement de la dermatite atopique légère à modérée (eczéma) chez les patients âgés de 2 ans et plus.
- Diazépam , une benzodiazépine anxiolytique, amnésique, hypnotique, sédative et myorelaxante.
- L'ibudilast , un médicament neuroprotecteur et bronchodilatateur utilisé principalement dans le traitement de l'asthme et des accidents vasculaires cérébraux. Il inhibe le plus la PDE4, mais présente également une inhibition significative d'autres sous-types de PDE, et agit donc comme un inhibiteur sélectif de la PDE4 ou un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase, selon la dose.
- Lutéoline , supplément extrait d'arachides et d'autres plantes qui possède également des propriétés IGF-1 .
- Mesembrenone , un alcaloïde de l'herbe Sceletium tortuosum (Kanna).
- Piclamillast , un inhibiteur plus puissant que le rolipram.
- Roflumilast , autorisé pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique sévère dans l'UE, la Russie et les États-Unis par Merck & Co. sous les noms commerciaux Daxas et Daliresp .
- Rolipram , utilisé comme outil d'investigation dans la recherche pharmacologique.
Mode d'action
La PDE4 hydrolyse l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) en adénosine monophosphate (AMP) inactive. L'inhibition de la PDE4 bloque l'hydrolyse de l'AMPc, augmentant ainsi les niveaux d'AMPc dans les cellules.