Pipéracilline - Piperacillin

Pipéracilline
Piperacillin.svg
Donnée clinique
Appellations commerciales Pipracil
AHFS / Drugs.com Information sur les médicaments de consommation

Catégorie de grossesse
Voies d'
administration 		Intraveineuse (IV), intramusculaire (IM)
Classe de drogue Antibiotique β-lactame
Code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 0% oral
Liaison protéique 30%
Métabolisme En grande partie non métabolisé
Demi-vie d' élimination 36 à 72 minutes
Excrétion 20% dans la bile, 80% inchangé dans l'urine
Identifiants
  • (2 S , 5 R , 6 R ) -6 - {[(2 R ) -2 - [(4-éthyl-2,3-dioxo-pipérazine-1-carbonyl) amino] -2-phényl-acétyl] amino Acide} -3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylique
Numero CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte Info ECHA 100.057.083 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 23 H 27 N 5 O 7 S
Masse molaire 517,56  g · mol −1
Modèle 3D ( JSmol )
  • O = C (O) [C @@ H] 3N4C (= O) [C @@ H] (NC (= O) [C @@ H] (c1ccccc1) NC (= O) N2C (= O) C ( = O) N (CC) CC2) [C @ H] 4SC3 (C) C
  • InChI = 1S / C23H27N5O7S / c1-4-26-10-11-27 (19 (32) 18 (26) 31) 22 (35) 25-13 (12-8-6-5-7-9-12) 16 (29) 24-14-17 (30) 28-15 (21 (33) 34) 23 (2,3) 36-20 (14) 28 / h5-9,13-15,20H, 4,10- 11H2,1-3H3, (H, 24,29) (H, 25,35) (H, 33,34) / t13-, 14-, 15 +, 20- / m1 / s1  Chèque Oui
  • Clé: IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N  Chèque Oui
   (Vérifier)

La pipéracilline est un antibiotique β-lactame à large spectre de la classe des uréidopénicillines . La structure chimique de la pipéracilline et d'autres uréidopénicillines incorpore une chaîne latérale polaire qui améliore la pénétration dans les bactéries Gram-négatives et réduit la susceptibilité au clivage par les enzymes bêta-lactamases Gram-négatives. Ces propriétés confèrent une activité contre l'important pathogène hospitalier Pseudomonas aeruginosa . Ainsi, la pipéracilline est parfois appelée "pénicilline anti-pseudomonale".

Lorsqu'elle est utilisée seule, la pipéracilline n'a pas une forte activité contre les agents pathogènes à Gram positif tels que Staphylococcus aureus , car l'anneau bêta-lactame est hydrolysé par la bêta-lactamase de la bactérie .

Il a été breveté en 1974 et approuvé pour un usage médical en 1981. La pipéracilline est le plus couramment utilisée en association avec l' inhibiteur de la bêta-lactamase tazobactam ( pipéracilline / tazobactam ), qui améliore l'efficacité de la pipéracilline en inhibant de nombreuses bêta-lactamases auxquelles elle est sensible. Cependant, la co-administration de tazobactam ne confère pas d'activité contre le SARM , car la pénicilline (et la plupart des autres bêta-lactamines) ne se lie pas avidement aux protéines de liaison à la pénicilline de ce pathogène. L'Organisation mondiale de la santé classe la pipéracilline comme étant d'une importance critique pour la médecine humaine.

Utilisations médicales

La pipéracilline est utilisée presque exclusivement en association avec l'inhibiteur de la bêta-lactamase tazobactam pour le traitement des infections graves nosocomiales. Cette combinaison fait partie des thérapies médicamenteuses les plus utilisées dans les hôpitaux non fédéraux des États-Unis, représentant 388 millions de dollars de dépenses en dépit d'être un médicament générique à faible coût.

La pipéracilline-tazobactam est recommandée dans le cadre d'un schéma de trois médicaments pour le traitement de la pneumonie nosocomiale suspectée d'être due à une infection par des agents pathogènes multirésistants. C'est également l'un des nombreux médicaments antibactériens recommandés pour le traitement des infections connues pour être causées par des bâtonnets anaérobies à Gram négatif.

Le pipéracilline-tazobactam est recommandé par le National Institute for Health and Care Excellence comme traitement empirique initial pour les personnes suspectées de sepsie neutropénique .

La pipéracilline est utilisée pour traiter les patients diagnostiqués avec diverses infections internes telles que abdominales, bactériémies , gynécologiques , respiratoires et urinaires , principalement causées par Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries infectieuses. Ils sont principalement utilisés chez les patients neutropéniques actuels et anciens et les patients atteints d'infections des voies biliaires. D'autres utilisations comprennent des applications dans la prophylaxie chirurgicale des infections; en chirurgie biliaire, une dose unique de pipéracilline est administrée par voie intraveineuse pour inhiber le développement de la cholangite aiguë et prévenir les infections des plaies. L'association de la pipéracilline et d'un aminoside est couramment utilisée pour traiter les infections sévères, mais en raison des incompatibilités dans les interactions médicamenteuses, elles sont administrées séparément.

Pneumonie

L'antibiotique pipéracilline-tazobactam (piptaz) couramment utilisé avec un aminoside conserve des niveaux de sécurité et d'efficacité du médicament similaires à ceux d'autres associations d'antibiotiques telles que la ceftazidime avec l'aminoside tobramycine dans le traitement des patients atteints de pneumonie nosocomiale. Dans une comparaison clinique ciblant principalement des patients non initialement placés dans des unités de soins intensifs, la pipéracilline-tazobactam s'est avérée produire des taux de succès cliniques et microbiologiques plus élevés. En revanche, l'efficacité médicamenteuse de la ceftazidime et de la pipéracilline-tazobactam a entraîné des taux de réponse similaires (61,5% et 63,9 respectivement) lorsque la tobramycine a été ajoutée dans les deux groupes. Des évaluations identiques sont présentées par rapport à l'association imipénem et tobramycine, où l'administration de pipéracilline-tazobactam sur des patients (en particulier ceux sous ventilation mécanique) n'a consisté qu'en un taux de réponse légèrement plus élevé.

Administration

La pipéracilline n'est pas absorbée par voie orale et doit donc être administrée par injection intraveineuse ou intramusculaire . Il a été démontré que les actions bactéricides du médicament n'augmentent pas avec des concentrations de pipéracilline supérieures à 4-6 x CMI , ce qui signifie que le médicament est indépendant de la concentration en termes de ses actions. La pipéracilline s'est plutôt avérée offrir une activité bactéricide plus élevée lorsque sa concentration reste au-dessus de la CMI pendant de plus longues périodes (50% du temps> CMI montrant l'activité la plus élevée). Cette activité plus élevée présente lors d'une administration continue n'a pas été directement liée aux résultats cliniques, mais semble cependant prometteuse de réduire la possibilité de résistance et de réduire la mortalité.

L'allongement de la durée de la perfusion de pipéracilline-tazobactam permet aux médicaments de maintenir les concentrations nécessaires nécessaires dans le corps pour empêcher la croissance bactérienne, améliorant ainsi l'activité bactéricide. Les études soutenant cette théorie ont généralement administré ~ 3,375 g de pipéracilline-tazobactam toutes les 8 heures pendant une perfusion de 4 heures, tandis que pour les organismes avec des concentrations minimales inhibitrices plus élevées, ~ 4,5 g de pipéracilline-tazobactam ont été administrés toutes les 6 heures pendant 3 heures. infusion.

Les doses recommandées fournies par le BNFC pour les nourrissons atteints d'infections nosocomiales sont de 90 mg / kg toutes les 8 heures pour les nourrissons, un maximum de 4,5 g toutes les 6 heures pour les enfants et de 4,5 g toutes les 8 heures pour les enfants de 12 ans et plus. Une posologie de 90 mg / kg toutes les 6 heures est suggérée pour les nourrissons et les enfants diagnostiqués avec une neutropénie.

Effets indésirables

Les effets secondaires courants associés à l'administration de pipéracilline-tazobactam comprennent:

  • Appareil digestif: constipation, diarrhée, nausées, vomissements
  • Dermatologique: érythème , douleur, phlébite , éruption cutanée
  • Neurologique: maux de tête, insomnie

Des périodes prolongées de traitement par pipéracilline-tazobactam ont été associées au développement potentiel d'adversités hématologiques telles que la leucopénie (16,3%), la neutropénie (10%) et l' éosinophilie (10%) chez les patients adultes. L'association pipéracilline-tazobactam avec d'autres antibiotiques s'est également avérée être un facteur de risque majeur de leucopénie. De plus, les chances de développer ces maladies augmentent chez les patients plus jeunes souffrant de moins de problèmes, prolongeant ainsi leur temps de guérison.

D'autres cas d'effets indésirables comprennent des cas de dysfonctionnement rénal, d' hépatite , d'hyperactivité, d' anémie , d'anomalies de la coagulation et d' hypokaliémie . Des réactions allergiques peuvent être induites à partir des chaînes latérales d' antibiotiques β-lactamines tels que l' amoxicilline ou d'anticorps entourant le noyau de la pénicilline.

Les interactions

L'association de la pipéracilline et du tazobactam, communément appelée Zosyn, améliore leur activité bactéricide globale car les amino-benzylpénicillines et les uréidopencillines agissent en synergie avec les inhibiteurs de la β-lactamase . L'utilisation concomitante ou des doses non réglementées de pipéracilline entraînent une augmentation des niveaux de pipéracilline dans le corps, prolongeant les blocages de la transmission neuromusculaire créés par des myorelaxants non dépolarisants et des perturbations des tests urinaires pour le glucose. Certains composés qui peuvent interférer avec l'activité bactéricide de la pipéracilline comprennent le chloramphénicol , les macrolides et les sulfamides .

À la suite de deux études menées en 1986 et 2006, la pipéracilline a inhibé l'élimination du méthotrexate dans les reins des animaux. De plus, en présence de pipéracilline-tazobactam, le temps de désintégration du méthotrexate triple par rapport à la demi-vie normale, laissant le patient exposé aux effets cytotoxiques produits par l'agent chimique. Alors que les antibiotiques de la pénicilline agissent généralement en synergie avec les aminosides en améliorant leur pénétration dans les membranes bactériennes, ils peuvent également avoir des effets néfastes en les inactivant. Une reformulation de l'acide éthylènediaminetétraacétique et de la pipéracilline-tazobactam a produit des résultats montrant une augmentation de leur affinité avec l' amikacine et la gentamicine in vitro, permettant au processus de perfusion simultanée du site Y de se produire. Cependant, la tobramycine s'est avérée incompatible en tant que combinaison par perfusion en Y-site.

Pharmacologie

La pipéracilline se lie de manière irréversible aux protéines de liaison à la pénicilline , inhibant la biosynthèse des parois cellulaires bactériennes.

Mécanisme d'action

En tant qu'antibiotique β-lactame, la pipéracilline inhibe les protéines de liaison à la pénicilline, empêchant la propagation des bactéries et des infections. Chargées de catalyser la réticulation entre les brins de peptidoglycane qui protègent la cellule bactérienne de la rupture osmotique , les protéines de liaison à la pénicilline sont uniques aux organismes bactériens, où chaque bactérie connue avec une paroi cellulaire peptidoglycane se compose de sous-familles homologues. En partageant une stéréochimie similaire avec les substrats qui se lient aux protéines de liaison à la pénicilline, la pipéracilline est capable de se lier aux résidus sérine trouvés sur le site actif de l'enzyme grâce à la formation d'un complexe covalent, empêchant les autres substrats de se lier. De plus, cela conduit à la libération d' autolysines qui décomposent la paroi cellulaire de la bactérie.

Certaines enzymes β-lactamases sont également constituées de résidus au niveau de leur site actif, ce qui leur permet d'hydrolyser le cycle β-lactame présent dans ces antibiotiques. Cependant, cette activité hydrolytique est inhibée lorsque la pipéracilline agit en association avec le tazobactam. Le tazobactam se lie à ces enzymes pour former un complexe acyl-enzyme stable; similaire à celui formé lors de l'hydrolyse du cycle β-lactame. Ainsi, protéger la pipéracilline de l' hydrolyse .

L'inclusion d'un inhibiteur de la β-lactamase n'augmente pas toujours l'efficacité du médicament. Certaines bactéries peuvent produire certains types de β-lactamases telles que l'AmpC, qui sont intrinsèquement résistantes au tazobactam.

Mécanismes de résistance

Un mécanisme majeur de résistance à la pipéracilline-tazobactam est la présence de bactéries Gram-négatives produisant des β-lactamases. D'autres mécanismes actuellement connus comprennent des mutations dans le site actif des protéines de liaison à la pénicilline, des modifications de l'efflux membranaire ou de la perméabilité des bactéries. Certaines enzymes, telles que la β-lactamase à spectre étendu (BLSE) ont évolué à partir de β-lactamases à spectre étroit en raison de mutations génétiques, augmentant leur capacité à hydrolyser la pénicilline à spectre beaucoup plus large. En raison de rapports antérieurs contradictoires sur l'affinité du médicament avec les bactéries productrices de BLSE, le traitement par pipéracilline-tazobactam n'est pas recommandé. La résistance aux antibiotiques survient sporadiquement, conférée par l'utilisation continue de pipéracilline-tazobactam dans des situations où elle peut s'avérer inefficace, conduisant à des cas où des β-lactamases à médiation plasmidique sont produites chez des bactéries qui ne la produisent pas naturellement.

Certaines bactéries Gram positives se liant à la pénicilline comme Enterococcus faecium (PBP-5) ou Staphylococcus aureus (PBP-2a) sont intrinsèquement résistantes aux antibiotiques, consistant en une affinité relativement faible avec la pipéracilline et donc une résistance élevée à la pipéracilline-tazobactam. En outre, des mutations dans les protéines de liaison à la pénicilline provoquent des fluctuations de l'affinité de la pipéracilline, tandis que la réponse autolytique de Streptococcus pneumoniae (PBP-2b) est significativement réduite en raison d'une affinité réduite avec la pipéracilline. Bien que les changements de perméabilité membranaire soient moins courants en tant que mécanisme de résistance, les études portant sur Klebsiella pneumoniae ont rapporté une corrélation entre la diminution de la perméabilité de la pipéracilline et l'augmentation de la production de SHV-1 β-lactamase.

Pharmacocinétique

La pipéracilline est généralement disponible sous sa forme stable sous forme de sel de potassium ou de sodium cristallisé, perdant rapidement son activité bactéricide lors de la dissolution en raison de leur courte demi-vie. Comme le tractus gastro-intestinal n'absorbe pas la pipéracilline et le tazobactam, ils sont dissous dans une solution avant d'être administrés à un patient, par voie parentérale. Excrétés par des mécanismes rénaux tels que la filtration glomérulaire ou tubulaire en tant que composant de l'urine, des doses incontrôlées du médicament peuvent provoquer un dysfonctionnement rénal et une inhibition compétitive de l'excrétion, retardant l'excrétion de pipéracilline-tazobactam et mettant les patients en danger à l'exposition au médicament.

Flacon de 2,25 g de pipéracilline-tazobactam en injection IV. Produit par SANDOZ.

Bien que la distribution du médicament soit restée la même, la demi-vie d'élimination a été multipliée par trois à cinq pour les patients diagnostiqués avec un dysfonctionnement rénal. Mesuré par la clairance de la créatinine (ClCr), les patients avec moins de 30 ml / min de clairance avaient des niveaux d'excrétion de pipéracilline / tazobactam significativement réduits, allant jusqu'à 35% de la dose initiale, tandis que l'aire sous la courbe (ASC) de la pipéracilline augmentait de environ trois fois pour ceux avec moins de 20 ml / min. Une posologie réduite ou une modification de l'intervalle d'administration est recommandée pour les patients dont la teneur en CrCl est inférieure à 40 ml / min, en fonction de la gravité du dysfonctionnement.

Le rein est la principale voie d'élimination du médicament à la fois pour le tazobactam et la pipéracilline dans le corps. Bien qu'il existe d'autres moyens non rénaux d'élimination des médicaments comme l' excrétion hépatobiliaire , ils se produisent moins fréquemment. Une quantité substantielle (~ 80%) de pipéracilline trouvée dans l'urine lorsqu'elle est excrétée par filtration glomérulaire et tubulaire n'est pas métabolisée. L'élimination rénale du tazobactam peut être significativement réduite par l'interaction avec la pipéracilline, passant de 63,7% à 56,8% de la dose administrée sur une période de 24 heures. La pipéracilline peut être activement diffusée par filtration dans les voies biliaires pendant la clairance rénale, indiquée par une concentration généralement plus élevée de pipéracilline que de tazobactam dans la bile. Les métabolites qui composent le pourcentage restant dans l'urine excrétée sont composés de M1 (inactif) et de N-déséthyl-pipéracilline (actif), formés respectivement à partir de la division des anneaux β-lactame du tazobactam et de la pipéracilline.

En raison de la nature hydrophile du pipéracilline-tazobactam, une distribution volumique d'environ 15 L correspondant à divers sites (tissus) est souhaitée, car les composés hydrophiles ne sont pas capables de traverser les membranes plasmiques aussi facilement que les composés hydrophobes. Les concentrations souvent dans la gamme de 90 MIC ou plus sont situées dans des zones spécifiques, y compris la vésicule biliaire, les poumons, les muscles et la peau, constituant 16 à 85% des concentrations plasmatiques. La concentration de pipéracilline-tazobactam est particulièrement inférieure dans les tissus adipeux, représentant moins de 10% des concentrations plasmatiques.

Pharmacodynamique

Par rapport aux antibiotiques bactéricides dépendant de la concentration comme les aminosides et les fluoroquinolones , l'activité antibactérienne des antibiotiques β-lactamines est généralement plus dépendante du temps. Contrairement au premier, lorsque les concentrations de pipéracilline-tazobactam dépassent les concentrations minimales inhibitrices (CMI) d'un agent pathogène de cinq fois, la relation exponentielle entre la concentration et l'activité commence à se stabiliser. Dans le cas contraire, l'efficacité bactéricide de la pipéracilline-tazobactam se traduit par une forte association avec la durée pendant laquelle la concentration dépasse les concentrations inhibitrices minimales (T > CMI ). Lorsque la T > MIC dans le sérum équivaut à 60 - 70% de la fréquence d'administration du médicament (intervalle de dosage), l'activité maximale est atteinte contre les bactéries Gram-négatives, tandis que pour les bactéries Gram-positives, elle se produit à environ 40 - 50%.

Dans une période de 24 heures dans une étude clinique, un T > CMI supérieur à 60% a été trouvé pour les bactéries sensibles à la pipéracilline, y compris Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae et Staphylococcus aureus en deux schémas posologiques (4,5 g toutes les 8 heures et 3,375 g toutes les 8 heures) .

La preuve en a été obtenue grâce à des expériences de Monte Carlo obtenues par un programme spécial (OPTAMA), où pour plusieurs scénarios différents (par exemple, infections nosocomiales, péritonite secondaire, infections de la peau ou des tissus mous), la probabilité d'atteindre ces chiffres était de l'ordre de de 85 à 95% et de 90 à 89% respectivement pour les deux régimes. En outre, deux régimes posologiques similaires (3,375 g et 4,5 g toutes les 6 heures) avaient tous deux moins de chances d'atteindre le seuil de 90% T > CMI par rapport au seuil de 50% contre les agents pathogènes de la pneumonie nosocomiale.

L'optimisation de l'efficacité des médicaments pipéracilline-tazobactam a été couverte par diverses études, limitant l'objectif à deux types de perfusions; continue et intermittente. Une comparaison utilisant les deux méthodes d'administration sous le même régime posologique de 13,5 g par jour n'a mis en évidence aucune différence majeure lors du traitement d'infections intra-abdominales complexes. En outre, une analyse de suivi de cet essai a déduit que les deux méthodes d'administration conduisent à des concentrations plus élevées par rapport à la CMI des agents pathogènes utilisés. Des résultats similaires ont été trouvés dans une étude où un certain nombre d'agents pathogènes sensibles aux β-lactamines comprenant Enterococcus faecalis , Klebsiella pneumoniae et Citrobacter freundii ont été utilisés pour tester un intervalle de dosage d'environ 10 g toutes les 24 heures pour une perfusion continue.

Les organismes dont la CMI pipéracilline-tazobactam est égale à 32 ou inférieure à 16 ml / I conduisent à 50% T > CMI lorsque des administrations intermittentes à intervalle prolongé sous deux intervalles de dosage différents (8,1 g et 6,75 g toutes les 12 heures) ont été utilisées contre eux. Les atteintes pharmacodynamiques cibles correspondant aux agents pathogènes avec des valeurs de CMI de 16 mg / 1 s'avèrent atteindre 92% lorsqu'un régime de dosage plus traditionnel de 4 heures est utilisé pour administrer à des intervalles irréguliers. Une étude utilisant la simulation de Monte Carlo a produit des résultats contradictoires par rapport aux études précédentes, en déduisant que des objectifs pharmacodynamiques inadéquats ont été atteints (T > CMI > 50%) pour des bactéries productrices de BLSE similaires, s'appliquant à la fois à une perfusion intermittente continue et à dose élevée.

Chimie

Semi-synthèse de la pipéracilline à partir de l'ampicilline.

Dérivée de «l'addition d'un groupe hétérocyclique hydrophile au groupe α-amino de l' ampicilline », la structure consiste en un cycle thiazolidine joint à un cycle β-lactame contenu dans plusieurs composés cycliques. L'addition de ce substituant augmente l'affinité du composé pour la protéine de liaison à la pénicilline PBP-3, améliorant l'activité contre les bactéries Gram-négatives et élargissant ainsi son spectre d'activité. Les bactéries productrices de β-lactamases sensibles telles que Staphylococcus spp. ou Haemophilus influenzae , l'association de tazobactam (qui partage une structure similaire au sulbactam , un autre inhibiteur de la β-lactamase) et de la pipéracilline améliore significativement la stabilité du médicament contre les β-lactamases.

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