Topotécan - Topotecan

topotécan
Topotécan.svg
Donnée clinique
Appellations commerciales Hycamtine, Potactasol
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a610007
Données de licence

Catégorie grossesse
Voies
administratives		 Perfusion intraveineuse , par voie orale ( capsules )
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 31,4 % chez l'homme
Liaison protéique 35%
Métabolisme Le foie
Demi-vie d' élimination 2-3 heures
Excrétion Un rein
Identifiants
  • ( S )-10-[(diméthylamino)méthyl]-4-éthyl-4,9-dihydroxy-1 H -pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2- b ]quinoléine-3, 14(4 H ,12 H )-dione monochlorhydrate
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 100.213.372 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 23 H 23 N 3 O 5
Masse molaire 421,453  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
  • O=C\1N4\C(=C/C2=C/1COC(=O)[C@]2(O)CC)c3nc5c(cc3C4)c(c(O)cc5)CN(C)C
  • InChI=1S/C23H23N3O5/c1-4-23(30)16-8-18-20-12(9-26(18)21(28)15(16)11-31-22(23)29)7- 13-14(10-25(2)3)19(27)6-5-17(13)24-20/h5-8,27,30H,4,9-11H2,1-3H3/t23-/m0 /s1 ChèqueOui
  • Clé : UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N ChèqueOui
 ??NChèqueOui (qu'est-ce que c'est ?) (vérifier)  

Le topotécan , vendu entre autres sous la marque Hycamtin , est un médicament chimiothérapeutique qui est un inhibiteur de la topoisomérase . Il est synthétique, soluble dans l'eau analogue du composé chimique naturel camptothécine . Il est utilisé sous la forme de son sel de chlorhydrate pour traiter le cancer de l'ovaire , le cancer du poumon et d'autres types de cancer.

Après que GlaxoSmithKline a reçu l' approbation finale de la FDA pour le topotécan le 15 octobre 2007, il est devenu le premier inhibiteur de la topoisomérase I à usage oral.

Les usages

Utilisations expérimentales

En 2016, des expériences étaient en cours pour le neuroblastome , le gliome du tronc cérébral , le sarcome d'Ewing et le syndrome d'Angelman . De plus, le topotécan traite expérimentalement le cancer du poumon non à petites cellules , le cancer colorectal , le cancer du sein , le lymphome non hodgkinien , le cancer de l'endomètre et l' oligodendrogliome .

Le syndrome d'Angelman

Le syndrome d'Angelman est un trouble neurogénétique caractérisé par de graves retards de développement, des convulsions, des troubles de la parole et des déficiences physiques. C'est une maladie épigénétique et d'autres traitements se concentrent sur les symptômes. Elle est causée par une délétion ou une mutation de l'allèle maternel de la protéine ubiquitine ligase E3A. UBE3A est exprimé dans la plupart des tissus corporels. Cependant, dans les neurones, seule la copie maternelle du gène est exprimée. UBE3A est situé sur le chromosome 15 et la copie paternelle du gène est génétiquement imprimée et est réduite au silence par un transcrit d' ARN antisens . Le centre de contrôle de copie maternel du gène est méthylé, supprimant la transcription dans le sens antisens tandis que le centre de contrôle de copie paternel est non méthylé.

Le traitement consiste à lever le silence de l'allèle paternel permettant de transcrire l'allèle paternel normal UBE3A. UBE3A, en fonction normale, ajoute des chaînes d'ubiquitine aux protéines pour cibler les protéines inutiles ou endommagées pour la dégradation par le protéasome .

16 inhibiteurs de la topoisomérase unsilence paternel UBE3A. Les topoisomérases sont des enzymes qui régulent le déroulement de l'ADN. Parmi ces 16 inhibiteurs, le topotécan s'est avéré induire la plus forte régulation à la hausse de l'UBE3A. Les enzymes se lient à l'ADN et coupent le squelette phosphate, permettant à l'ADN de se dérouler. Le topotécan libère l'allèle paternel UBE2A en réduisant la transcription d'un transcrit antisens. Le topotécan inhibe la topoisomérase I, rétablissant les niveaux d'UBE3A à un niveau de type sauvage dans les neurones hachés cultivés.

Des souris transgéniques avec un UBE3A marqué par fluorescence ont été utilisées pour tester l'efficacité de la suppression du silence de la copie paternelle. Lorsqu'il a été testé sur des souris in vivo , le topotécan a affecté l' hippocampe , le striatum et le cortex cérébral mais pas le cervelet à moins qu'une dose plus élevée ne soit administrée (21,6 microgrammes/heure pendant cinq jours). L'étude a suggéré que les inhibiteurs de la topoisomérase ont le potentiel de produire une protéine UBE3A fonctionnant normalement. La plupart des symptômes dus au syndrome d'Angelman sont traditionnellement traités par l'orthophonie , la kinésithérapie et l'ergothérapie . Des médicaments antiépileptiques sont souvent prescrits car les crises sont un symptôme courant du syndrome d'Angelman. Ces traitements ne ciblent que les symptômes.

Ce médicament a été administré à des patients atteints de cancer. Il a été bien toléré lorsqu'il a été administré à des patients pédiatriques et adultes.

Mécanisme d'action

Le topotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine . La camptothécine est un produit naturel extrait de l'écorce de l'arbre Camptotheca acuminata . La topoisomérase-I est une enzyme nucléaire qui soulage la contrainte de torsion dans l' ADN en ouvrant des cassures simple brin. Une fois que la topoisomérase-I crée une cassure simple brin, l'ADN peut tourner devant la fourche de réplication qui avance. Dans les environnements physiologiques, le topotécan est en équilibre avec sa forme carboxylate inactive. La forme lactone active du topotécan s'intercale entre les bases d'ADN dans le complexe de clivage topoisomérase-I. La liaison du topotécan dans le complexe de clivage empêche la topoisomérase-I de religaturer le brin d'ADN coupé après avoir soulagé la souche. Cette intercalation piège donc la topoisomérase-I dans le complexe de coupure lié à l'ADN. Lorsque la fourche de réplication entre en collision avec la topoisomérase-I piégée, des dommages à l'ADN se produisent. Les cassures ininterrompues des brins d'ADN et les cellules de mammifères ne peuvent pas réparer efficacement ces cassures double brin. L'accumulation de complexes topoisomérase-I piégés est une réponse connue aux stimuli apoptotiques. Cette perturbation empêche la réplication de l'ADN et conduit finalement à la mort cellulaire. Ce processus conduit à des cassures du brin d'ADN entraînant l' apoptose . L'administration de topotécan régule négativement sa cible, la topoisomérase-I; par conséquent, il est dosé pour maximiser l'efficacité et minimiser la toxicité associée. Le topotécan est souvent administré en association avec le paclitaxel comme traitement de première intention du cancer du poumon à petites cellules de stade étendu .

Effets secondaires

  • Myélosuppression, en particulier neutropénie, leucopénie, anémie et thrombocytopénie
  • Diarrhée, nausées, vomissements, stomatite et constipation
  • Sensibilité accrue aux infections
  • Asthénie

Versions génériques

Deux versions génériques ont été approuvées dans l'Union européenne. En novembre 2010, la FDA américaine a approuvé une version générique.

Les références

Sources

Liens externes