Liste des analogues de la cocaïne - List of cocaine analogues

La cocaïne avec sa position de substitution numérique locants .
2′ ( 6′ ) = ortho , 3′ ( 5′ ) = méta & 4′ = para

Ceci est une liste d' analogues de la cocaïne . Un analogue de la cocaïne est une construction (généralement) artificielle d'un nouveau composé chimique à partir (souvent le point de départ de la structure moléculaire naturelle) de la cocaïne, avec le produit résultant suffisamment similaire à la cocaïne pour afficher une similitude, mais une altération de sa fonction chimique. Dans le cadre des composés analogues créés à partir de la structure de la cocaïne, les "analogues de la cocaïne" conservent une fonctionnalité 3 β- benzoyloxy ou similaire (le terme spécifiquement utilisé se distingue généralement des phényltropanes , mais au sens large en général, en tant que catégorie, les inclut ) sur un squelette tropane, par rapport à d'autres stimulants du genre. Bon nombre des analogues semi-synthétiques de la cocaïne proprement dits qui ont été fabriqués et étudiés se composaient des neuf classes de composés suivantes :

stéréoisomères de la cocaïne
3 analogues substitués sur le cycle β- phényle
2 β -substitué analogues
Analogues N- modifiés de la cocaïne
3 analogues β- carbamoyle
3 β -alkyl-3-benzyl tropanes
Cocaïne 6/7-substituée
6-alkyl-3-benzyl tropanes
homologues pipéridine de la cocaïne

Ci-dessus : Cocaïne dans la conformation de chaise du tropane-anneau, avec seulement ses locants de tropane donnés.

Ci-dessous : Diagramme moléculaire bidimensionnel alternatif de la cocaïne ; montré spécifiquement comme un protoné , NH+, chlorhydrate , et sans tenir compte de la stéréochimie 3D

Cependant, les analogues stricts de la cocaïne incluraient également d'autres combinaisons potentielles telles que les phénacyltropanes et d'autres remplacements à ramifications carbonées non énumérés ci-dessus. Le terme peut également être utilisé de manière vague pour désigner des drogues fabriquées à partir de cocaïne ou ayant pour base une synthèse totale de cocaïne, mais modifiées pour modifier leur effet et QSAR . Ceux-ci comprennent à la fois des anesthésiques bloquants des canaux sodiques intracellulaires et des ligands inhibiteurs stimulants de la recapture de la dopamine (tels que certains, à savoir les pipéridines excisées pontées par tropane ). De plus, les chercheurs ont soutenu des approches combinatoires pour prendre les analogues les plus prometteurs actuellement élucidés et les mélanger jusqu'à la fin de la découverte de composés nouveaux et efficaces afin d'optimiser leur utilisation à différentes fins spécifiées distinctes.

Dessin schématique en deux dimensions des points d'interaction dynamique structurelle de la cocaïne avec les sites de liaison du transporteur de dopamine.

Bien que le carbméthoxy soit indiqué dans sa fonction de liaison hydrogène dans cette représentation, il a été découvert que ce sont principalement les facteurs électrostatiques qui dominent la liaison dans cet espace de la surface moléculaire par rapport au principe de fonctionnement de la liaison hydrogène.

Analogues sensu stricto

Stéréoisomères de la cocaïne

Stéréoisomère	L' assignation alphanumérique de S. Singh	IC ₅₀ ( nM ) [ ³ H] WIN 3542 inhibition des membranes striatales du rat Erreur moyenne standard ≤ 5 % dans tous les cas	Nomenclature IUPAC
R -cocaïne (Erythroxyline)		102	méthyl(1R,2R,3S,5S)-3-(benzoyloxy)-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
R -pseudococaïne (Delcaine, Depsococaine, Dextrocaine, Isococaine, Psicaine.)	172	15800	méthyl(1R, 2S ,3S,5S)-3-(benzoyloxy)-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
R- allococaïne	173	6160	méthyl(1R,2R, 3R ,5S)-3-(benzoyloxy)-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
R- allopseudococaïne	174	28500	méthyl(1R, 2S , 3R ,5S)-3-(benzoyloxy)-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
S- cocaïne	175	15800	méthyl (1S, 3R, 4R, 5R) -3- (benzoyl) oxy-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane- 4 -carboxylate
S- pseudococaïne	176	22500	méthyl (1S, 3R, 4S , 5R) -3- (benzoyl) oxy-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane- 4 -carboxylate
S- allococaïne	177	9820	méthyl (1S, 3S , 4R, 5R) -3- (benzoyl) oxy-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane- 4 -carboxylate
S- allopseudococaïne	178	67700	méthyl (1S, 3S , 4S , 5R) -3- (benzoyl) oxy-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane- 4 -carboxylate

Il existe huit stéréoisomères de la cocaïne (à l'exclusion des mésomères et des modifications de la partie interne de l'anneau tropane). En raison de la présence de quatre atomes de carbone asymétriques dans le pont de liaison en position 1 et 5 à 8 (N) qui pourraient adopter des configurations R et S , la cocaïne peut être considérée comme ayant jusqu'à seize stéréoisomères. Cependant, les contraintes géométriques conférées par l'amine tête de pont ne permettent d'en créer que huit.

L'isomérie naturelle de la cocaïne est instable et sujette à l' épimérisation . Par exemple, le produit final de la biosynthèse de la cocaïne contient une fraction axiale C2-carbométhoxy qui subit facilement une épimérisation jusqu'à la position équitoriale par saponification .

Pour tous les diagrammes structurels 2D où la stéréochimie n'est pas indiquée, il faut supposer que l'analogue représenté partage la conformation stéréochimique de la R- cocaïne, sauf indication contraire.

Arène benzène-cycle 2′, 3′, 4′ (5′ & 6′ ) substitutions de position ( aryle )

benzoylméthylecgonines para- substituées

183a	183b	183c

183d	4'-Fluorococaïne	P-ISOCOC

4'-carbone hydrogène Substitutions ( benzène -4 ' « *para* » benzoyloxytropanes substitués)
^{congruentes-ensemble de données, et d' agrégat avec, tableaux suivants
IC ₅₀ valeurs}
Structure	S. Singh alphanumérique assignation (nom)	4′= R	DAT [ ³ H] GAGNER 35428	5-HTT [ ³ H]Paroxétine	RAPPORTER [ ³ H] Nisoxétine	Sélectivité 5-HTT/DAT	Sélectivité NET/DAT
	Cocaïne	H	249 ± 37	615 ± 120	2500 ± 70	2.5	10,0
non-benzoyloxy analogue ligands comparative _{non-tropane analogue ligands comparative}	11b (WIN 35428) _{(nisoxétine)} ^{(fluoxétine)}	F _— ^—	24 ± 4 _{775 ± 20} ^{5200 ± 1270}	690 ± 14 _{762 ± 90} ^{15 ± 3}	258 ± 40 _{135 ± 21} ^{963 ± 158}	28,7 _1,0 ^0,003	10,7 _0,2 ^0,2

	183a	je	2522 ± 4	1052 ± 23	18458 ± 1073	0,4	7.3
	183b	Ph	486 ± 63	-	-	-	-
	183c	OAc	144 ± 2	-	-	-	-
	183d	OH	158 ± 8	3104 ± 148	601 ± 11	19,6	3.8
	( 4′-Fluorococaïne )	F	-	-	-	-	-
	( ester méthylique de para -isothiocyanatobenzoylecgonine ) ( p -Isococ)	SNC	-	-	-	-	-

La poche de liaison MAT analogue à la place lipophile sur les composés de type cocaïne, y compris le cycle benzénique, a une longueur approximative de 9 Â . Ce qui n'est que légèrement plus grand qu'un cycle phényle en lui-même.

benzoylméthylecgonines méta- substituées

184a	184b	m-ISOCOC	C3-Benzyloxycocaïne

Carbon 3'-hydrogène Substitutions (benzène-3 ' " *meta* " de benzoyloxytropanes substitué)
^{congruent-ensemble de données, et ensemble avec, précédant et suivant tables
IC ₅₀ valeurs}
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	3′=R	DAT [ ³ H] GAGNER 35428	5-HTT [ ³ H]Paroxétine	RAPPORTER [ ³ H] Nisoxétine	Sélectivité 5-HTT/DAT	Sélectivité NET/DAT
(cocaïne)	H	249 ± 37	615 ± 120	2500 ± 70	2.5	10,0

184a	je	325 ^ɑ	-	-	-	-
184b	OH	1183 ± 115	793 ± 33	3760 ± 589	0,7	3.2
191	O Bn	-	-	-	-	-
( m -Isocoque)	SNC	-	-	-	-	-

^ɑ Valeur IC ₅₀ pour le déplacement de [ ³ H]cocaïne

benzoylméthylecgonines ortho- substituées

185a	185b	185c	185d

L'analogue 2′-OH hydroxylé présentait une puissance décuplée par rapport à la cocaïne.

Carbon 2'-hydrogène Substitutions (benzène-2 ' " *ortho* " benzoyloxytropanes substitués)
^{congruent ensemble de données, et ensemble avec précédentes et les tableaux suivants
IC ₅₀ valeurs}
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	2′=R	DAT [ ³ H] GAGNER 35428	5-HTT [ ³ H]Paroxétine	RAPPORTER [ ³ H] Nisoxétine	Sélectivité 5-HTT/DAT	Sélectivité NET/DAT
Cocaïne	H	249 ± 37	615 ± 120	2500 ± 70	2.5	10,0

185a	je	350 ^ɑ	-	-	-	-
185b	F	604 ± 67	1770 ± 309	1392 ± 173	2.9	2.3
185c ( 2′-acétoxycocaïne )	OAc	70 ± 1	219 ± 20	72 ± 9	3.1	1,0
185d ( 2′-Hydroxycocaïne )	OH	25 ± 4	143 ± 21	48 ± 2	5.7	1.9

^ɑ Valeur IC ₅₀ pour le déplacement de [ ³ H]cocaïne

Collecteurs et terminaisons benzoyloxy phényl-substitutions

Vanillylméthylecgonine	186b

Les multi-substitutions (substitutions de substitutions ; par exemple meta - & para - ) ou les analogues substitués multiples (« plusieurs fois ») sont des analogues où plus d'une modification de la molécule mère a lieu (ayant de nombreux constituants intermédiaires). Ceux-ci sont créés avec des résultats de relation structure-activité souvent surprenants qui en sont extrapolés. C'est même un cas courant où deux substitutions séparées peuvent chacune donner un composé plus faible, d'affinité plus faible ou même totalement non efficace respectivement ; mais en raison des découvertes qui souvent, lorsqu'elles sont utilisées ensemble, ces deux changements mutuellement inférieurs ajoutés en tandem à un analogue ont le potentiel de faire en sorte que le dérivé résultant affiche une efficacité, une affinité, une sélectivité et/ou une force bien plus grandes que même le composé parent ; qui autrement était compromise par l'une ou l'autre de ces deux alternances lorsqu'elles étaient faites seules.

Manifold Compositions de terminer le cycle phényle Substitutions (Multiple benzène-2 ', 3' et 4 'combinés benzoyloxytropanes substitués)
^{-ensemble de données ( à l' exception des références instanciés à l' intérieur de la table) congruents, et des granulats avec, précédant et suivant tables
IC ₅₀ valeurs}
Structure	S. Singh alphanumérique assignation (nom)	ortho -2′= R	méta -3′= R	para -4′= R	DAT [ ³ H] GAGNER 35428	5-HTT [ ³ H]Paroxétine	RAPPORTER [ ³ H] Nisoxétine	Sélectivité 5-HTT/DAT	Sélectivité NET/DAT
	186	HO	H	je	215 ± 19	195 ± 10	1021 ± 75	0,9	4.7
	( Vanillylméthylecgonine )	H	LCO ₃	OH	-	-	-	-	-

Terminer les fusions et altérations d'anneaux de carbone phényle
^{Ensemble de données congruent et agrégé avec les valeurs
IC _{50 du} tableau précédent}
Structure	S. Singh alphanumérique assignation (nom)	C= R	DAT [ ³ H]Cocaïne (IC ₅₀ )
	187	1-naphtalène	742 ± 48
	188	2-naphtalène	327 ± 63

Modifications des ramifications benzoyle et carbométhoxy

Modification de la branche benzoyle spirocyclique qui correspond aux critères d'analogue de la cocaïne et de phényltropane à la fois (l'ester de deuxième locant du tropane rendu dans la représentation donnée montre, comme cela a été attesté, qu'il n'a été configuré avec succès en alpha)

Benzoylthiométhylecgonine

Un soufre à la place de l'oxygène au niveau de la liaison simple de l'ester de benzoyle entraîne une électronégativité inférieure à celle de la cocaïne.

Ester inverse de cocaïne (REC)

REC est un analogue de la cocaïne qui contient une fraction carbométhoxy C2 « inversée ». Dans les études animales, le REC manquait d'effets stimulants de type cocaïne.

Hydrogène à cycle tropane en C1—substitutions

De C1
K _i de paramètres pour l' absorption inhibition obtenue sur HEK-293 exprimées de manière hétérologue des cellules de transporteur de monoamine humaine.
Nom trivial	R (partie C1)	K _i ( nM ) @ DAT	K _i ( nM ) @ SERT	K _i ( nM ) @ NET	σ ₁ affinité K _i	σ ₂ affinité K _i	IC ₅₀ (μM) Inhibition Na+ ( afflux de canaux sodiques stimulé par la vertridine dans les neurones néocorticaux) ^c	LogP (algorithme XLogP3, Cheng et al., 2007)
(-)-Cocaïne	H	326 ± 106	513 ± 143	358 ± 69	6,7 ± 0,3 M ^d	"important"	6,99 ± 2,43	2.30
(—)-1-méthyl-cocaïne	Moi	163 ± 23	435 ± 77	488 ± 101	"inappréciable"	1,13 µM	16,01 ± 1,90	2,67
(—)-1-éthyl-cocaïne	Et	95,1 ± 17,0 ^ɑ	1 106 ± 112	598 ± 179	-	-	-	3.20
(—)-1-n-propyl-cocaïne	n- Pr	871 ± 205 ^ɑ	2 949 ± 462 ^b	796 ± 195	-	-	-	3,56
(—)-1-n-pentyl-cocaïne	n -C ₅ H ₁₁	1 272 ± 199 ^b	1.866 ± 400 ^ɑ	1 596 ± 21 ^b	-	-	-	4.64
(—)-1-phényl-cocaïne	Ph	32,3 ± 5,7 ^b	974 ± 308	1 980 ± 99 ^b	524 nM	198 nM	0,29 ± 0,07	3,77

^ɑ , P < 0,05 par rapport à la (—)-cocaïne (ANOVA unidirectionnelle suivie du test de comparaisons multiples de Dunnett)
^b , P < 0,01 par rapport à la (—)-cocaïne (ANOVA unidirectionnelle suivie du test de comparaisons multiples de Dunnett)
^c La lidocaïne s'est avérée avoir une valeur de 39,6 ± 2,4, la plus faible de toutes les valeurs testées.
^{d La} même référence donne 25,9 ± 2,4 M pour la (+)-cocaïne et 13,6 ± 1,3 M pour la norcocaïne. Comparativement, il donne 12,7 ± 1,5 µM pour l'affinité sigmaergique de la (+)-amphétamine. Une autre référence donne 1,7-6,7 µM pour la (-)-cocaïne. Toutes les valeurs K _i .
En utilisant le même ensemble de données que le tableau ci-dessus, les composés suivants se sont avérés comparables :
- CFT @ DAT = 39,2 ± 7,1 (n = 5)
- fluoxétine @ SERT = 27,3 ± 9,2 (n = 3)
- désipramine @ NET = 2,74 ± 0,59 (n = 3)

Analogues de la cocaïne substituant la position du cycle C1-tropane, nécessitant la chimie de la sulfinimine ( N -sulfinyl-imine) (avant l'innovation dont l'innovation était intenable) qui se lient contrairement à la configuration typique à DAT (ouvert vers l'extérieur) comme la cocaïne (avec son terminal D79- distance Y156 de 6,03 ), ou dans la conformation atypique (fermée à extérieure) des benztropines (3,29 ). Bien que plus proches de l'extérieur : (—)-1-méthyl-cocaïne = 4,40 & (—)-1-phényl-cocaïne = 4,89 Å, et présentant une interaction préférentielle avec la conformation DAT tournée vers l'extérieur, ils semblent avoir le manque de stimulation comportementale comme le type fermé à dehors. Bien qu'ils aient des profils comportementaux non stimulants, ils semblent toujours avoir des profils comportementaux antidépresseurs.

L'analogue phényle C1 est dix fois plus puissant que la cocaïne en tant que ligand de la pompe de recapture de la dopamine et vingt-quatre fois plus puissant en tant qu'anesthésique local (bloqueur des canaux Na+ dépendant de la tension), tandis que l'analogue méthylique C1 est 2,3 fois moins puissant en tant qu'anesthésique local.

cf. hydroxytropacocaïne pour un alcaloïde naturel (qui manque cependant du carbméthoxy en position 2) qui est un substituant C1 avec un groupe hydroxy .

2 β -substitutions

196a ( Cocaéthylène )	196b	196c	196d	196e

196f	196g	196h	196i	196j

196k	196l	196m	196n	196o

197a	197b	197c	197d	197e

197f	197g

Directe 2 ß Substitutions
^{(IC ₅₀ Valeurs nM)}
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	R	DAT [ ³ H] GAGNER 35428	5-HTT [ ³ H]Paroxétine	RAPPORTER [ ³ H] Nisoxétine	Sélectivité 5-HTT/DAT	Sélectivité NET/DAT

(Cocaïne)	Moi	89 ± 4,8	1045 ± 89	3298 ± 293	11.7	37,0
196a ( Cocaéthylène )	Et	195 ± 45	5801 ± 493	10000 ± 751	29,7	51,3
196b	n- Pr	196 ± 46	4517 ± 430	6124 ± 262	23.3	31,2
196c	je -Pr	219 ± 48	25224 ± 1498	30384 ± 1685	115	139
196d	Ph	112 ± 31	33666 ± 3330	31024 ± 1909	300	277
196e	Bn	257 ± 14	302 ± 23	20794 ± 950	1.2	80,9
196f	-phénéthyle	181 ± 10	615 ± 52	19944 ± 1026	3.4	110
196g	-phénylpropyle	147 ± 19	374 ± 15	4893 ± 344	2.5	33,3
196h	cinnamyle	371 ± 15	368 ± 6,3	68931 ± 3476	1,0	186
196i	p -NO ₂ -β-phénéthyle	601 ± 28	-	-	-	-
196j	p -Cl-β-phénéthyle	271 ± 12	-	-	-	-
196k	p -NH ₂ -β-phénéthyle	72 ± 7	-	-	-	-
196l	p - NCS -β-phénéthyle	196 ± 14	-	-	-	-
196m	p - azido -β-phénéthyle	227 ± 19	-	-	-	-
196n	( p -NHCOCH ₂ Br)β-phénéthyle	61 ± 6	-	-	-	-
196o	( p -NHCO(CH ₂ ) ₂ CO ₂ Et)β-phénéthyle	86 ± 4	-	-	-	-
197a	NH ₂	753 ± 41,3	13725 ± 1256	3981 ± 229	18.2	5.3
197b	-NMe ₂	127 ± 6,36	143713 ± 8854	7329 ± 158	1131	57,7
197c	-N(OMe)Moi	60 ± 6,4	28162 ± 2565	3935 ± 266	469	65,6
197d	-NHMe	2424 ± 118	44798 ± 2105	4213 ± 206	18,5	1.7
197e ( benzoylecgonine )	-OH	195000	-	-	-	-
197f	HOCH ₂ -	561 ± 149	-	-	-	-
197g ( Tropacocaïne )	H	5180 ± 1160	-	-	-	-

Les composés 196e-h possèdent une plus grande affinité SERT que la cocaïne, mais possèdent des affinités NET/DAT plus faibles (à l'exception de 196g à NET). Les composés 196k , 196n , 196o et 197c possèdent tous une plus grande affinité DAT que la cocaïne. Le composé 197b (diméthylamide) présentait une sélectivité d'affinité 1 131 fois plus élevée que le transporteur de sérotonine, avec seulement de légères réductions de puissance pour les transporteurs de dopamine et de noradrénaline. Alors que le 197c ( amide de Weinreb , N-méthoxy-N-méthylamide) avait une augmentation de 469 fois au SERT , avec une plus grande affinité pour le DAT que la cocaïne et une affinité NET égale . 197b était 137x et 196c 27x moins puissant pour se lier au transporteur de la sérotonine, mais les deux avaient un rapport NET / DAT qui en faisait un meilleur dopaminergique que la cocaïne. La considération selon laquelle des substituants C2 volumineux et volumineux modifieraient la conformation spatiale du système cyclique tropane en déformant la partie pipéridine du système et entraveraient ainsi la liaison semble être sans fondement.

La benzoylecgonine ( 197e ) est le principal métabolite inactif de la cocaïne généré par l'hydrolyse de l'ester méthylique C2. Des études de liaison in vitro indiquent que la benzoylecgonine est environ 2 200 fois moins puissante que la cocaïne au niveau du transporteur de dopamine, probablement en raison de la formation de zwitterions empêchant une forte liaison au DAT. Contrairement aux études in vitro , le manque d'activité observé dans les études in vivo est probablement le résultat d'une pénétration réduite de la barrière hémato-encéphalique plutôt que de la formation d'un zwitterion .

Bioisostère carbométhoxy-ester en position 2 remplacements fonctionnels

198a	198b	198c	198d

198e	199a	199b	200

2 ß isoxazole et cycliques contenant isoxazoline analogues
^{congruentes-ensemble de données, et d' agrégat avec, à la suite des tableaux
IC ₅₀ valeurs nM}
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	R	[ ³ H] Mazindol	[ ³ H]DA	Sélectivité Adoption/Liaison
(Cocaïne)	(H)	580 ± 70	570 ± 180	1,0

198a	H	520 ± 40	260 ± 70	0,5
198b	CO ₂ Et (5′-carboéthoxy-)	120 ± 10	290 ± 40	2.4
198c	BOC	2230 ± 220	1820 ± 810	0,8
198d	Ph	2000 ± 640	2920 ± 1620	1.5
198e	CH=CHCO ₂ Moi	3600 ± 400	3590 ± 1180	1,0

non plane 2 β cycliques contenant -isoxazoline analogues
^{ensemble de données congruents, et des granulats avec, précédant et suivant tables
IC ₅₀ valeurs nM}
L' assignation alphanumérique de S. Singh	R	[ ³ H] Mazindol	[ ³ H]DA	Sélectivité Adoption/Liaison

199a	(ou R )CO ₂ Et	710 ± 150	1060 ± 340	1.5
199b	(ou S )CO ₂ Et	5830 ± 630	8460 ± 620	1.4

2 β -isoxazoline atomique N / O inversé analogues
^{congruent ensemble de données, et ensemble avec les précédents et suivants, les tableaux
IC ₅₀ valeurs nM}
Structure	L' assignation alphanumérique de S. Singh	R	[ ³ H] Mazindol	[ ³ H]DA	Sélectivité Adoption/Liaison
	200		880 ± 350	400 ± 140	0,4

Vinylogue 2 β position a carbométhoxy-ester remplacements fonctionnels

201a	201b	201c	201d	201e

vinylogue 2 β analogues
^{congruent-ensemble de données, et ensemble avec le tableau précédent
IC ₅₀ valeurs nM}
L' assignation alphanumérique de S. Singh	R	[ ³ H] Mazindol	[ ³ H]DA	Sélectivité Adoption/Liaison

Cocaïne		580 ± 70	570 ± 180	1
201a	H	1730 ± 550	1120 ± 390	0,6
201b	Cl	222 ± 49	368 ± 190	1.6
201c	CO ₂ Et	50 ± 10	130 ± 10	2.6
201d	CH=CHCO ₂ Et	1220 ± 100	870 ± 50	0,7
201e	PO(OEt) ₂	4850 ± 470	5500 ± 70	1.1

Les composés 201b et 201c étaient significativement plus puissants que la cocaïne tandis que les composés 201a , 201d et 201e étaient significativement moins puissants. Ce résultat indique que la présence d'un accepteur de liaison hydrogène ( c. - à carbométhoxy) en 2 β poste ne soit pas absolument nécessaire pour la création d'analogues de la cocaïne à forte affinité.

Divers 2 β analogues de la cocaïne - substitués
[ ² H ₅ -phényl]-cocaïne	HPBE	[ ² H ₃ -N-méthyl ]-cocaïne	C2-éthyl-OSO ₂ CF ₂ cocaïne	2-[(2-méthoxy-2-oxoéthoxy)méthyl] cocaïne

N- modifications

Norcocaïne (218)	219a	219b	219c

219d	219e	220a	220b

220c	220j	220e	220f

221a	221b	221c	221d

Tableau de comparaison des substitutions d'azote Mazindol
( notation de comparaison ^ɑ β -CFT)
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	N 8- R	[ ³ H] mazindol liaison	[ ³ H] DA absorption	Sélectivité Adoption/Liaison
217 (méthiodure de cocaïne)	-	10700 ± 1530 ^ɑ	-	-
(Cocaïne)	CH ₃	280 ± 60 102 ^ɑ	320 ± 10	1.1
218 ( Norcocaïne )	H	303 ± 59 ^ɑ	-	-
219a	Bn	668 ± 67 ^ɑ	-	-
219b	c.a.	3370 ± 1080 ^ɑ	-	-
219c	CH ₂ CH ₂ OH	700 ± 100	1600 ± 200	2.3
219d	CH ₂ CO ₂ CH ₃	480 ± 40	1600 ± 100	3.3
219e	CH ₂ CO ₂ H	380 ± 20	2100 ± 400	5.5
220a	SO ₂ CH ₃ ( Ms )	1290 ± 80	1970 ± 70	1.5
220b	SO ₂ CF ₃ ( Tf )	330 ± 30	760 ± 20	2.3
220c	SO ₂ sous-officier	120 ± 10	160 ± 10	1.3
220j	SO ₂ Ph	20800 ± 3500	61000	2.9
220e	SO ₂ C ₆ H ₄ -4-NO ₂ ( nosyle )	5720 ± 1140	18800 ± 90	3.3
220f	SO ₂ C ₆ H ₄ -4-OCH ₃	6820 ± 580	16400 ± 1400	2.4
221a	NON	99500 ± 12300	231700 ± 39500	2.3
221b	NON ₂	7500 ± 900	21200 ± 600	2.8
221c	NHCOCH ₃	>1000000	>1000000	-
221d	NH ₂	-	-	-

^ɑ IC ₅₀ (nM) pour le déplacement de [ ³ H]WIN 35428

Divers analogues de la cocaïne N- modifiés
N 6 Régioisomère	N 7 Régioisomère	ortho- phényl N 7 régioisomère	8-Oxa cocaïne (cf Meltzer avec PTs )

Analogues tricycliques de la cocaïne

8 à 2 analogues captifs

Activité au niveau des transporteurs de monoamine : affinités de liaison et inhibition MAT des phényltropanes pontés *K _i* (nM)
Composé ( # de S. Singh )	[ ³ H] Liaison Mazindol	[ ³ H] Adoption de l'AD	[ ³ H] absorption 5-HT	[ ³ H]NE absorption	sélectivité [ ³ H]5-HT/[ ³ H]DA
cocaïne	375 ± 68	423 ± 147	155 ± 40	83,3 ± 1,5	0,4
(–)-128	54,3 ± 10,2	60,3 ± 0,4	1,76 ± 0,23	5,24 ± 0,07	0,03
(+)-128	79 ± 19	114 ± 28	1,48 ± 0,07	4,62 ± 0,31	0,01
(±)-128	61,7 ± 8,5	60,3 ± 0,4	2,32 ± 0,23	2,69 ± 0,12	0,04
129	6,86 ± 0,43	24,0 ± 1,3	1,77 ± 0,04	1,06 ± 0,03	0,07
130a	17,2 ± 1,13	10,2 ± 1,4	78,9 ± 0,9	15,0 ± 0,4	7.8
131a	4,00 ± 0,07	2,23 ± 0,12	14,0 ± 0,6	2,99 ± 0,17	6.3
131b	3,61 ± 0,43	11,3 ± 1,1	25,7 ± 4,3	4,43 ± 0,01	2.3
132a	13,7 ± 0,8	14,2 ± 0,1	618 ± 87	3,84 ± 0,35	43,5
133a	149 ± 6	149 ± 2	810 ± 80	51,7 ± 12	5.4

Voir phényltropanes pontés N- avant et arrière .

Dérivations sur fusions du pont azoté du tropane
Composé	L' assignation alphanumérique de S. Singh	[ ³ H] Mazindol	[ ³ H]DA	Sélectivité Adoption/Liaison
	222	44900 ± 6200	115000 ± 15700	2.6

Les analogues de la cocaïne pontés en arrière sont considérés comme plus proches des analogues de la cocaïne non attachés et des dérivés du phényltropane (où la paire isolée d' azote n'est ni fixée ni contrainte ) et imite mieux leurs affinités. Cela est dû au fait que lorsque la huitième position du tropane de carbone peut tourner librement et qu'elle n'est pas liée, elle occupe de préférence la position axiale définissant son état le moins énergétique et le plus libre. Dans les analogues à pont avant, la fixité rigide des appariements solitaires d'azote le fait résider dans une position équatoriale pour la partie du cycle pipéridine du noyau tropane, pointant vers la tête de pont à deux unités de carbone et trois unités de méthylène ; donnant la préférence aux analogues de la cocaïne pontés avant attestés pour le SERT par rapport au DAT.

8 à 3 analogues captifs

Analogues du tropane tricyclique thiophène
Composé	R	X	[ ³ H] Adoption de l'AD	[ ³ H] Prise 5-HT	[ ³ H]NE Adoption	Sélectivité 5-HT/DA	Sélectivité NE/DA
Cocaïne			259 ± 19,9	155 ± 0,4	108 ± 3,5	0,60	0,42

5a	H	CO ₂ Moi	268 ± 16,6	2046 ± 42	26,4 ± 1,9	7.63	0,10
5b	Moi	CO ₂ Moi	403 ± 20	179 ± 38	4,9 ± 0,2	0,44	0,01
5c	je	CO ₂ Moi	368 ± 1,6	29 ± 1,6	5 ± 1,3	0,08	0,01
7	H	CO ₂i Pr	428 ± 45,7	1150 ± 1,6	52,3 ± 12,0	2,69	0,12
8	H	CH ₂ OH	~3000	~1000	~300	~0.33	~ 0,1
9	H	CH ₂ OAc	610 ± 53	1530 ± 150	283 ± 16	2,51	0,46
dix	H	CH ₂ OCOC(CH ₃ ) ₃	1020 ± 70	168 ± 53,5	1180 ± 130	0,16	1.16
11	H	CH ₂ OCOPh	1750 ± 140	1,53 ± 0,19	894 ± 126	0,0009	0,51
12	H	CH ₂ OCO-2-naphtyle	1678 ± 124	169 ± 16	1234 ± 166	0,10	0,74
13	H	CH ₂ NHCOCH ₃	6140 ± 50	13330 ± 3150	2430 ± 340	2.17	0,39
14	H	CH ₂ NHCO ₂ C(CH ₃ ) ₃	2300 ± 380	2360 ± 30	1700 ± 60	1.03	0,74

Analogues du tropane tricyclique contraint par la conformation
Composé	R	X	[ ³ H] Adoption de l'AD	[ ³ H] Prise 5-HT	[ ³ H]NE Adoption	Sélectivité DA/5-HT	Sélectivité NE/DA
Cocaïne			423 ± 147	155 ± 0,4	108 ± 3,5	2.7	0,26

8a	4-F	CO ₂ Moi	6620 ± 460	335 ± 45	584 ± 163	2.7	0,26
8b	4-Cl	CO ₂ Moi	853 ± 58	34,3 ± 2,9	208 ± 111	24,8	0,24
8c	3-Cl	CO ₂ Moi	7780 ± 1580	53,6 ± 17,2	231 ± 44	145	0,03
8d	4-Fr	CO ₂ Moi	495 ± 13	11 ± 3	178 ± 9	45	0,36
8e	4-Je	CO ₂ Moi	764 ± 11	21,9 ± 0,3	213 ± 31	34,9	0,28
8f	4-CF ₃	CO ₂ Moi	NT	12,6 ± 0,5	1830 ± 211	NT	NT
8g	H	CO ₂ Moi	481 ± 11	1140 ± 70	53 ± 16	0,42	0,11
8h	4-moi	CO ₂ Moi	649 ± 2	15 ± 0,4	146 ± 28	43,3	0,22
8i	4-OCH ₃	CO ₂ Moi	3130 ± 160	56 ± 4	187 ± 5	55,9	0,06
8j	4- i Pr	CO ₂ Moi	NT	10,2 ± 0,4	1110 ± 200	NT	NT
8k	3,4-Cl ₂	CO ₂ Moi	1920 ± 260	20 ± 1	1000 ± 280	96	0,52
8l	2,3-Cl ₂	CO ₂ Moi	950 ± 107	354 ± 188	1210 ± 358	2.4	1,42
8m	3,5-Cl ₂	CO ₂ Moi	5600 ± 400	437 ± 0,3	4100 ± 500	12.8	0,73
8n	3,4-F ₂	CO ₂ Moi	7440 ± 19	101 ± 8,7	394 ± 98	73,7	0,05
8o	4-Br-3-Cl	CO ₂ Moi	5420 ± 940	2,3 ± 0,1	459 ± 80	2360	0,08
8p	3-Cl-4-I	CO ₂ Moi	3140 ± 450	1,8 ± 0,3	272 ± 55	1740	0,09
8q	2-Cl-4-I	CO ₂ Moi	6640 ± 2080	74 ± 12,2	508 ± 21	89,7	0,08
8r	3-Cl-4-Me	CO ₂ Moi	>10000	6,4 ± 1,3	198 ± 10	>1560	<0,02
8s	3,4-Moi ₂	CO ₂ Moi	NT	10,1 ± 1,1	659 ± 128	NT	NT

8t	1-Naphtyle	CO ₂ Moi	9720 ± 700	121 ± 3	5370 ± 580	80,3	0,55
8u	2-Naphtyle	CO ₂ Moi	735 ± 235	21 ± 9,9	157 ± 13	35	0,21
8v	1-pyrényle	CO ₂ Moi	9920 ± 906	860 ± 20,6	NT	11,5	NT
8w	9-Phénanthryl	CO ₂ Moi	1640 ± 30	233 ± 44	13000 ± 1300	39,2	0,86

" N/T " = " non testé "

Analogues de contraction du cycle du tropane (azabornane)

Comparaison du cycle tropane versus le norbornane en superposition soulignant les différences de conformation de la branche benzoyle entre le système du cycle tropane (bleu foncé à droite) et le cycle du norbornane (bleu clair à droite).

Dérivés 7-Azabicyclo[2.2.1]heptane
Structure	S. Singh alphanumérique assignation (nom)	DAT [ ³ H]WIN 35428 K _i (nM)
	(Cocaïne)	89 ± 4,8
	155a	60400 ± 4800
	155b	96500 ± 42
	155c	5620 ± 390
	155d	18900 ± 1700

Analogues de la méthoxycocaïne et de la méthoxypseudococaïne en position tropane 6/7

Phénylsulfanyl, analogue chloro C4 non isomérique insaturé en C2-C3 (C2 inclus).

Substitutions sur les positions 6 & 7 du tropane
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	X	K _i (nM) [ ³ H] Liaison Mazindol	Absorption de K _i (nM) [ ³ H]DA	Sélectivité Adoption/Liaison
(Cocaïne)		280 ± 60	320 ± 10	1.1
(Pseudococaïne)		10400 ± 300	13800 ± 1500	1.3
225a	2β, 6β-OCH ₃	98000 ± 12000	68000 ± 5000	0,7
225b	2α, 6β-OCH ₃	190000 ± 11000	510000 ± 110000	2.7
225c	2β, 7β-OCH ₃	4200 ± 100	6100 ± 200	1.4
225d	2α, 7β-OCH ₃	45000 ± 5000	110000 ± 4000	2.4
225e	2α, 7α-OCH ₃	54000 ± 3000	200000 ± 70000	3.7

Analogues de combinaison 3 β -position 2′—(6′) & 2 β -substitution

211a	211b	211c	211d	211e

211f	211g	211h	211i	211j

4'-Iodococaine 2- β - substitué analogues
L' assignation alphanumérique de S. Singh	2 β - R	C2′- R	IC ₅₀ (nM) (déplacement de [ ³ H]WIN 35428)

211a	CO ₂ OH	H	6214 ± 1269
211b	CH ₂ OCOCH ₃	H	2995 ± 223
211c	CONHCH ₃	H	>100000
211d	CO ₂ Et	H	2031 ± 190
211e	CO ₂ - i -Pr	H	1377 ± 10
211f	CO ₂ Ph	H	2019 ± 253
211g	CO ₂ CH ₂ Ph	H	4602 ± 325
211h	3-phényl-1,2,4-oxadiazole	H	3459 ± 60
211i	CH=CH ₂	H	2165 ± 253
211j	CH ₂ CH ₃	H	2692 ± 486
212	CO ₂ - i -Pr	HO	663 ± 70 4507 ± 13 ^ɑ 34838 ± 796 ^b

^ɑ Pour le déplacement de [ ³ H]paroxetine (5-HTT & NET)
^b Pour le déplacement de la [ ³ H]nisoxétine (5-HTT & NET)

Analogues 3 β -Carbamoyle

223a	223b	223c

223d	223e	223f

223g	223h	223i

liaison carbamoyle en 3 positions substituant les analogues benzoyloxy
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	X	IC ₅₀ (nM) inhibition de la liaison à la [ ³ H]cocaïne (tissu striatal de rat)	IC ₅₀ (nM) inhibition de l' absorption de [ ³ H]DA (tissu striatal de rat)	Prise de sélectivité /liaison
(Cocaïne)	(H)	70 ± 10	210 ± 70	3.0

223a	H	5600 ± 700	52600 ± 3000	9.4
223b	4-NO ₂	1090 ± 250	5700 ± 1200	5.2
223c	4-NH ₂	63300 ± 12200	>100000	-
223d	4-N ₃	1000 ± 240	1180 ± 360	1.2
223e	4-NCS	260 ± 60	490 ± 80	1.9

223f	3-NO ₂	37 ± 10	178 ± 23	4.8
223g	3-NH ₂	2070 ± 340	23100 ± 900	11.1
223h	3-N ₃	630 ± 150	3900 ± 1590	6.2
223i	3-NCS	960 ± 210	4900 ± 420	5.1

Substitutions de liaison phényle en position 3

Un rendu tridimensionnel ( stick-&-ball ) de Troparil : Un analogue structurel de la cocaïne avec une liaison -COO- omise - un composé parent de nombreux ligands MAT ; ceux de la classe des phényltropanes . (Ici, il est représenté dans une conformation défavorable de l'O-Me ; le méthyle doit être à l'autre oxygène et trans pour optimiser sa stimulation fonctionnelle.)

L'image du haut ci-dessus est une émulation bidimensionnelle de l'orientation de l'image 3D animée à l'extrême droite, avec un méthoxy distal par rapport au groupe phényle et cis . Alors que l'image alternative en dessous de celle en bas montrée ci-dessus est une avec le groupe carboxyle méthyle à proximité du phényle, dans sa conformation optimale, avec une configuration trans également optimale .

Voir : Liste des phényltropanes (De nombreux phényltropanes sont dérivés de métabolites de la cocaïne, tels que la méthylecgonidine , en tant que précurseurs . Alors que des méthodes entièrement synthétiques ont été conçues à partir du matériau de départ des vinylcarbénoïdes et des pyrroles.)

La différence de longueur de la liaison benzoyloxy et phényle contrastée entre la cocaïne et les phényltropanes réduit la distance entre le centroïde du benzène aromatique et le pont azote du tropane dans ces derniers PT. Cette distance étant sur une échelle de 5,6 Å pour phenyltropanes et 7,7 Å pour la cocaïne ou analogues avec le intact benzoyloxy. Cela peut expliquer le profil de stimulation comportementale accru des PT par rapport à la cocaïne. Les différences de pouvoir de liaison ont également été expliquées en tenant compte des effets de solvatation ; la cocaïne contenant 2 groupes β ,3 β -ester étant calculée comme étant plus solvatée que les composés de type WIN (c'est-à-dire le troparil). Supérieur p K _de les s de l'azote du tropane (8,65 pour la cocaïne, 9,55 pour troparil et 11.95 pour analogique vinyle 43a ), une diminution de solvatation aqueuse et diminution de la flexibilité conformationnelle ajoutée à une affinité de liaison accrue.

Malgré l'observation d'une stimulation accrue, les phényltropanes n'ont pas l'effet de blocage des canaux sodiques anesthésiques locaux que le benzoyloxy confère à la cocaïne. Outre l'effet topique, cela donne à la cocaïne une affinité pour se lier à des sites sur les zones de transport dépendantes de la dopamine et de la sérotonine sodique qui sont distinctes et spécifiques à MAT contrairement aux canaux sodiques généraux ; créer un mécanisme séparé d'affinité relationnelle avec les transporteurs en plus de son inhibition de la recapture pour ces transporteurs ; ceci est unique à la valeur anesthésique locale de la cocaïne et des analogues avec un substitut similaire pour le benzoyloxy qui laisse intacte la capacité de blocage des canaux sodiques. Le fait de rendre ces composés fonctionnels différents dans leur relation avec le MAT contrastait avec les analogues du phényltropane dont le pont anesthésique local a été supprimé. (Exigeant que certains des ions sodium soient pompés de l'axone via Na+/K+-ATPase ). De plus, il a même été postulé qu'un rôle crucial concernant l'énergie électronique conférée via la sensibilisation au voltage (et donc le blocage du potentiel d'action avec une molécule capable de croiser son canal spécifique, dans le cas de la cocaïne un canal sodique , qui sert potentiellement à re -quantifier sa charge) sur un site de liaison au récepteur peut atténuer l'influence médiatrice de la régulation inhibitrice jouée par les autorécepteurs en ralentissant la libération de neurotransmetteurs lorsqu'un efflux est créé par une instance d'agonisme par un composé ; permettre que ledit écoulement se poursuive sans que le corps essaie de maintenir l' homéostasie d' une manière aussi réactive à son changement de conformation.

Divers exemples de phényltropane

3 β -Alkylphényltropane & 3 β -Alcényles analogues

224a	224b	224c	224d	224e

Le composé 224e , le 3 β analogue -styrène, avait la puissance la plus élevée dans son groupe. Alors que 224b et 224c ont montré la plus grande sélectivité, 224b ayant une puissance dix fois plus grande pour le transporteur de dopamine que la cocaïne.

analogues benzoyloxy substitués par une liaison alkylphényle en position 3
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	m	IC ₅₀ (nM) [ ³ H] Liaison à la cocaïne	IC ₅₀ (nM) [ ³ H] DA absorption	Prise de sélectivité /liaison
(Cocaïne)		101 ± 26	209 ± 20	2.1

224a	₁	885 ± 18	1020 ± 52	1.1
224b	₂	9,9 ± 0,33	70,5 ± 1,0	7.1
224c	₃	344 ± 12	2680 ± 190	7.8
224d		71,6 ± 0,7	138 ± 9	1.9
224e		2,10 ± 0,04	5,88 ± 0,09	2.8

Analogues du 6-alkyl-3-benzyltropane

Analogues du 6-alkyl-3-benzyl-2[(méthoxycarbonyl)méthyl]tropane
Sous-catégorie ( S. Singh composé # )	un R = H	b R = Moi	c R = Et	d R = n -Pr	e R = n -Bu	f R = Bn
isomères 2β ,6α : (229a-f)
isomères 2β ,6α : (229a-f)
isomères 2α,6α : (230a—f)
isomères 2α,6α : (230a—f)
isomères 2β,6β : (231a-f)
isomères 2β,6β : (231a-f)
isomères 2α,6β : (232a—f)
isomères 2α,6β : (232a—f)

Analogues du 6-alkyl-3-benzyl-2[(méthoxycarbonyl)méthyl]tropane
S. Singh alphanumérique attribution (nom / WIN numéro)	R	K _i (nM) [ ³ H] WIN 35428 liaison	IC ₅₀ (nM) [ ³ H] DA absorption	Sélectivité absorption/liaison
Cocaïne		32 ± 5 338 ± 221	405 ± 91 405 ± 91	12,6 1,2
GAGNER 35065-2		33 ± 17 314 ± 222	373 ± 10	11.3

(−)-229a	H	33 ± 5	161 ± 100	4.9
229a	H	91 ± 10	94 ± 26	1,0
229b	Moi	211 ± 23	-	-
229c	Et	307 ± 28	-	-
229d	n- Pr	4180 ± 418	-	-
229e	n- Bu	8580 ± 249	-	-
229f	Bn	3080 ± 277	-	-

(+)-230a	H	60 ± 6	208 ± 63	3.5
230a	H	108 ± 14	457 ± 104	4.2
230b	Moi	561 ± 64	-	-
230c	Et	1150 ± 135	-	-
230d	n- Pr	7240 ± 376	-	-
230e	n- Bu	19700 ± 350	-	-
230f	Bn	7590 ± 53	-	-

231b	Moi	57 ± 5	107 ± 36	1.9
231c	Et	3110 ± 187	-	-
231d	n- Pr	5850 ± 702	-	-
231f	Bn	1560 ± 63	-	-

232b	Moi	294 ± 29	532 ± 136	1,8
232c	Et	6210 ± 435	-	-
232d	n- Pr	57300 ± 3440	-	-
232f	Bn	3080 ± 277	-	-
241	Bn	4830 ± 434	-	-

Dérivés benzylidènes des 6-alkyl-3-benzyltropanes
Sous-catégorie ( S. Singh composé # )	un R = H	b R = Moi	c R = Et	d R = n -Pr	e R = n -Bu	f R = Bn
6α-isomères : (237a-f)
6α-isomères : (237a-f)
6β-isomères (exo) : (238a-f)
6β-isomères (exo) : (238a-f)
Dérivés 3β-benzyliques : (239a-f)
Dérivés 3β-benzyliques : (239a-f)
esters d'alkylidène intermédiaires : (240a-f)
esters d'alkylidène intermédiaires : (240a-f)

NB Les dérivés du benzylidène servent d'intermédiaires de synthèse pour les 6-Alkyl-3-benzyltropanes et n'ont pas été testés pour leur activité biologique. Les composés 237a et 238a sont le même composé car les deux sont le parent de l'une ou l'autre série avec un hydrogène saturé à leur place de substitution respective.

2,3-pyrimidino direct fusionné

ci-dessus : Strobamine , un analogue de la cocaïne fonctionnel DARI avec un semblant structurel. Comparez la variante de fusion des groupes fonctionnels du tropane C2 et C3 de longueur phényltropane .

ci-dessous : Chalcostrobamine

cf. strobamine (à droite) pour un composé plus efficace comme ci-dessous.

Analogues de cocaïne rigidifiés en 2,3-di-hétéro-benzène fusionnés directement.
(Valeurs contraignantes @ transporteurs d'amines biogènes (BAT) pour les analogues rigides et semi-rigides)
affectation alphanumérique	R ₁	R ₂	hDAT IC ₅₀ (nM)	hSERT IC ₅₀ (nM)	hNET IC ₅₀ (nM)

(—)-3a	H	C ₆ H ₅	58 300 (20 200)	6140 (3350)	N / A
(+)-3a	H	C ₆ H ₅	48 700 (20 100)	6030 (3400)	N / A

(—)-3b	H	NH ₂	N / A	N / A	N / A
(+)-3b	H	NH ₂	N / A	N / A	N / A

(—)-3c	H	CH ₃	N / A	N / A	N / A
(+)-3c	H	CH ₃	N / A	N / A	N / A

(—)-3d	H	H	N / A	N / A	N / A
(+)-3d	H	H	N / A	N / A	N / A
(+/—)-3e	C ₆ H ₅	C ₆ H ₅	30 000 (11 200)	3650 (1700)	N / A

" NA " = " aucune affinité ", ex . non quantifiable.

Di-hétéro-benzène direct (pyrimidino) 2,3-fusionnés et donc rigidifiés analogues de la cocaïne.

Homologues de la pipéridine cocaïne

Analogue tricyclo benzoyloxy dibenzène cocaïne. cf. composé de benztropine n° 277 , tropatépine, etc .

Pouvoir de liaison des homologues de la pipéridine pour le déplacement de [ ³ H]WIN 35428
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	2 β -R	IC ₅₀ (nM)
(Cocaïne)	CO ₂ CH ₃ ( c'est-à-dire CO ₂ Me)	249 ± 37
183a	CO ₂ CH ₃	2522 ± 4
242	H	11589 ± 4
243	CO ₂ CH ₃	8064 ± 4

cf. phényltropane pipéridine-homologues pour les composés avec une conformation plus optimisée qui donnent des affinités plus élevées lors de la liaison à MAT.

Analogues de l' haptène de la cocaïne

« GNC », un analogue de la cocaïne conçu pour minimiser la formation de structures non apparentées à la cocaïne par son couplage chimique aux protéines Ad ; tout en maintenant l'élément de son déterminant antigénique de la fraction cocaïne.

Analogues de la cocaïne qui provoquent des anticorps non catalytiques
Composé	S. Singh alphanumérique assignation (nom)	2 β -R
	394 (GNC) ^ɑ	CO ₂ (CH ₂ ) ₅ CO ₂ H
	395 (Succinyl Norcocaïne)	CO ₂ CH ₃
	GNE ^b incluant les protéines porteuses : GNE-FLiC GNE-KLH GNE-BSA
	396	CONH(CH ₂ ) ₅ CO ₂ H

^{ɑ Acide} 6-(2R,3S)-3-(benzoyloxy)-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carbonyloxy-hexanoïque
^b Acide 6-(2R,3S)-3-(benzoyloxy)-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamido-hexanoïque

Composé tétraédrique-intermédiaire cocaïne-haptène # 400

Analogues de l'état de transition de la cocaïne (TSA) qui génèrent des anticorps catalytiques
Composé	S. Singh alphanumérique assignation (nom)	R

	401a	CH ₃
	401b	(CH ₂ ) ₅ CO ₂ H
	401c	CH ₂ CO ₂ H
	401d	COCH ₂ CH ₂ CO ₂ H
	401e	H
	401f	CH ₂ CH ₂ Br
	385g	(CH ₂ ) ₂ NHCO(CH ₂ ) ₂ CONH ₂

	402a	O(CH ₂ ) ₄ NHCO(CH ₂ ) ₂ CO ₂ N(CO ₂ ) ₂ C ₆ H ₄
	402b	OH
	402c	O(CH ₂ ) ₂ ( p -NH ₂ C ₆ H ₄ )
	402d	NH(CH ₂ ) ₅ CO ₂ H
	402e	O(CH ₂ ) ₄ NHCO(CH ₂ ) ₂ CONH ₂

	403a	NH ₂
	403b	NHCOCH ₂ Br
	403c	NHCO(CH ₂ ) ₃ CO ₂ H
	403d	(CH ₂ ) ₃ NHCO(CH ₂ ) ₂ CONH ₂

Les haptènes de cocaïne qui créent des anticorps catalytiques nécessitent des états de transition tels qu'ils sont affectés in vivo . Les anticorps monoclonaux générés contre le 402e couplé à la BSA ont accéléré le taux d'hydrolyse de la cocaïne d'environ 23 000 fois et ont éliminé les effets de renforcement de l'administration de cocaïne chez le rat.

Analogues de cocaïne d'immunopharmacothérapie anti-idiotypiques et médiés par la butylcholinestérase
K1-KLH/BSA	K2-KLH/BSA

Analogues intermédiaires structurels/fonctionnels

Analogues de la pipéridine

JZ-IV-10 (un " hybride Modafinil " avec de la nocaïne. cf. Liste des analogues du modafinil )

Nocaïne

Un événement assez récent parmi les tentatives de folklore moderne qui a traversé le cercle de rumeurs principalement confinées aux universités et aux anecdotes sur la culture populaire a été que la cocaïne est un élément, ou un incrément de molécule de poids ou de charge, etc., loin de la structure moléculaire de du sucre. Bien qu'une telle déclaration soit fausse en tant que prétexte général, il existe une superstructure à base de dextrose qui a une superposition vaguement similaire avec la cocaïne qui est « benzoyl- bêta - D -glucoside ».

Benzoyl- bêta - D- glucoside

Analogues de la benztropine (3α-diphénylméthoxytropane)

3α-Diphénylméthoxytropane Analogues de la cocaïne
Benzatropine	Étybenzatropine	Difluoropine (O-620)	PG01053	276	277

MFZ 4-86	MFZ 2-71	3-CPMT	JHW 007-d9	AG 103	AHN 1-055

La liaison des analogues de la benztropine au DAT diffère significativement de celle de la cocaïne et des phényltropanes. Les benztropines sont considérées comme des ligands DAT "atypiques" car elles stabilisent le DAT dans une conformation tournée vers l'intérieur (fermé vers l'extérieur), tandis que la cocaïne et les phényltropanes stabilisent le DAT dans une conformation tournée vers l'extérieur (ouvert vers l'extérieur). . Cette différence de liaison au DAT peut être responsable de l'absence d'effets comportementaux de type cocaïne observés dans les études animales et humaines des analogues de la benztropine et d'autres inhibiteurs « atypiques » du DAT. Des études sur les relations structure-activité de la benztropine ont montré que l'affinité et la sélectivité du DAT par rapport aux autres transporteurs de monoamine sont améliorées par la 4′,4′-difluoration. La modification du substituant n du tropane atténue les effets anticholinergiques des analogues de la benztropine en réduisant l' affinité M1 .

3α-Diphénylméthoxy tropanes
(affinités d'analogue de la benztropine se liant à l'absorption de DAT et DA)
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	R	R′	K _i (nM) [ ³ H] WIN 35428 liaison	IC ₅₀ (nM) [ ³ H]DA absorption	Sélectivité absorption/liaison
(Cocaïne)			388 ± 47	-	-
(GBR 12909)			11,6 ± 31	-	-

(Benztropine)	H	H	118 ± 9	403 ± 115	3.4
249a	4′-F	H	32,2 ± 10	48	1.5
249b (AHN 1-055)	4′-F	4′-F	11,8 ± 1	71	6.0
249c	3′,4′-di-F	H	27,9 ± 11	181 ± 45,7	6.5
249d	4′-Cl	H	30,0 ± 12	115	3.8
249e	4′-Cl	4′-Cl	20,0 ± 14	75	3.8
249f	3′,4′-di-Cl	H	21,1 ± 19	47	2.2
249g	3′,4′-di-Cl	F	18,9 ± 14	24	1.3
249h	4′-Fr	H	37,9 ± 7	29	0,8
249i	4′-Fr	4′-Fr	91,6	34	0,4
249j	4′-NO ₂	H	197 ± 8	219	1.1
249k	4′-CN	H	196 ± 9	222	1.1
249l	4′-CF ₃	H	635 ± 10	2155	3.4
249 m	4′-OH	H	297 ± 13	677	2.3
249n	4′-OMe	H	78,4 ± 8	468	6.0
249o	4′-OMe	4′-OMe	2000 ± 7	2876	1.4
249p	4′-Moi	H	187 ± 5	512	2.7
249q	4′-Moi	4′-Moi	420 ± 7	2536	6.0
249r	4′-Et	H	520 ± 8	984	1.9
249s	4′- t- Bu	H	1918	4456	2.3
250a	3′-F	H	68,5 ± 12	250 ± 64,7	3.6
250b	3′-F	3′-F	47,4 ± 1	407 ± 63,9	8.6
250c	3′-Cl	H	21,6 ± 7	228 ± 77,1	10.5
250j	3′-CF ₃	H	187 ± 5	457 ± 72,0	2.4
251a	2′-F	H	50,0 ± 12	140 ± 17,2	2.8
251b	2′-Cl	H	228 ± 9	997 ± 109	4.4
251c	2′-Moi	H	309 ± 6	1200 ± 1,64	3.9
251d	2′-NH ₂	H	840 ± 8	373 ± 117	0,4

3α-Diphénylméthoxy-2β-carbométhoxybenztropine
(affinités de la benztropine pour le DAT et le 5-HTT chez le singe cynomologue caudé-putamen )
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	R	R′	IC ₅₀ (nM) DAT (Reliure de [ ³ H]WIN 35428)	IC ₅₀ (nM) 5-HTT (Liaison du [ ³ H]Citalopram)	Sélectivité 5-HTT/DAT
(benztropine)			312 ± 1,1	24100 ± 14800	77,2
(GAGNANT 35428)			12,9 ± 1,1	160 ± 20	12.4
R- 256			2040 ± 283	1460 ± 255	0,7

S -257a	H	H	33,5 ± 4,5	10100 ± 1740	301
S -257b	H	F	13,2 ± 1,9	4930 ± 1200	373
S -257c (difluoropine)	F	F	10,9 ± 1,2	3530 ± 1480	324
S -257d	H	Cl	15,8 ± 0,95	5960 ± 467	377
S -257e	Cl	Cl	91,4 ± 0,85	3360 ± 1480	36,8
S -257f	H	Br	24,0 ± 4,6	5770 ± 493	240
S -257g	Br	Br	72,0 ± 3,65	2430 ± 339	33,7
S -257h	H	je	55,9 ± 10,3	9280 ± 1640	166
S -257i	Br	je	389 ± 29,4	4930 ± 82	12,7
S -257j	je	je	909 ± 79	8550 ± 442	9.4
S -257k	H	Moi	49,5 ± 6,0	13200	266
S -257l	Moi	Moi	240 ± 18,4	9800 ± 2680	40,8

N - 2-carbométhoxybenztropines
modifiées (affinités de la benztropine pour le DAT et le 5-HTT chez le singe cynomologue caudé-putamen)
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	R	m	IC ₅₀ (nM) DAT (Reliure de [ ³ H]WIN 35428)	IC ₅₀ (nM) 5-HTT (Liaison du [ ³ H]Citalopram)	Sélectivité 5-HTT/DAT

258a			20,3 ± 3,5	-	-
258b	H	₁	223 ± 53	4970 ± 700	22.3
258c	H	₃	22,0 ± 11,9	19,7 ± 3	0,9
258d	Br	₃	80,2 ± 8,8	234 ± 0,5	2.9
258e	je	₃	119 ± 11	2200 ± 1250	18,5
258f	H	₅	99,0 ± 28	550 ± 63	5.5
259			616 ± 88	55200 ± 20000	89,3

3α[bis(4′-fluorophényl)méthoxy]tropanes N- substitués
(affinités de la benztropine pour le DAT et le 5-HTT)
S. Singh alphanumérique assignation (nom)	R	K _i (nM) DAT (Reliure de [ ³ H]WIN 35428)	IC ₅₀ (nM) 5-HTT (Captation de [ ³ H]DA)	Prise de sélectivité /liaison

260 (AHN 2-003)	H	11,2 ± 11	9.7	0,9
261a	3-phénylpropyle	41,9 ± 11	230	5.5
261b	indole-3-éthyle	44,6 ± 11	1200	26,9
261c	4-phénylbutyle	8,51 ± 14	39	4.6
261d	4-(4′-nitrophényl)butyle	20,2 ± 11	650	32,2
261e	3-(4′-fluorophényl)propyle	60,7 ± 12	-	-
262a	n- butyle	24,6 ± 8	370	15,0
262b	cyclopropylméthyle	32,4 ± 9	180	5.5
262c	allyle	29,9 ± 10	14	0,5
262d	benzyle	82,2 ± 15	290	3.5
262e	4-fluorobenzyle	95,6 ± 10	200	2.1
262f	cinnanyle	86,4 ± 12	180	2.1
262g	[bis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyle	634 ± 23	-	-
262h	[(4-nitrophényl)phénylméthoxy]éthyle	57,0 ± 17	-	-
263	acétyle	2340	4600	2.0
264	formyle	2020 ± 13	5400	2.7
265a	tosyle	0% ^ɑ	-	-
265b	mésyle	18% ^ɑ	-	-
(AHN 2-005)	CH ₂ CH=CH ₂	-	-	-
(JHW 007)	CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃	-	-	-
(AG 2-99)	CH ₂ CH ₂ NH ₂	-	-	-
(AG 103)	CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ Ph	-	-	-
266		108 ± 12	130	1.2

^ɑ d' inhibition à 10 pM

8-Oxa-2-carbométhoxy norbenztropines
(affinités de l'analogue de la 8-Oxanortropane benztropine pour le DAT et le 5-HTT)
S. Singh alphanumérique assignation (nom)		IC ₅₀ (nM) DAT (Reliure de [ ³ H]WIN 35428)	IC ₅₀ (nM) 5-HTT (Liaison du [ ³ H]Citalopram)
R/S -268	2β,3β	>10000	>1660
R/S -269	2α,3β	20300	>1660
R/S -270	2α,3α	22300	>1660
R/S -271	2β,3α	520	>1660

Analogues du tropanyl isoxazoline

Dérivés de tropanyl-Δ ² -isoxazoline
4a	4c	5a	5c

6a	6b	6c	7a

7b	7c	8a	8b

8c	9a	9b	9c

10a	10b	10c	11a

11b	12a	12b

Le composé 7a ( 3′-méthoxy-8-méthyl-spiro(8-azabicyclo(3.2.1)octane-3,5′(4′H)-isoxazole ) améliore allostériquement la liaison SERT d'autres ligands de recapture. Composé 7a interprété comme un potentialiser l'effet allostérique (en dévoilant le site du ligand de la zone d'absorption de la sérotonine configuré occlus à la surface du transporteur qui permet la liaison par le ligand exogène, lorsque SERT est autrement conformé d'une manière transitionnelle où un ligand SERT ne peut pas se lier, cet effet avec le composé en question se produit ) à des concentrations de 10μM-30μM (où il agit en interconvertissant l'état conformationnel des SERTs non exposés à ceux exposant le site de liaison des ISRS via un déplacement vers l'équilibre du MAT) tout en exerçant un effet orthostérique inhibiteur lorsque les concentrations atteignent >30μM et au-dessus.

7a est le seul composé connu à moduler allostériquement SERT de cette manière dans des conditions in vitro (il a été démontré que la tianeptine a un effet similaire, mais n'a montré son efficacité que dans des échantillons de tissus vivants in vivo ). son inhibition non compétitive des transporteurs 5-HT diminuant V _max avec un petit changement dans le K m pour la sérotonine, stabilisant putativement la conformation faisant face au cytoplasme de SERT : à cet égard, il est considéré comme ayant le profil d'effet opposé de l' ibogaïne, un médicament anti-addiction (sauf pour la fonction à laquelle ses propriétés anti-addictives sont censés être à médiation, à savoir α ₃ β ₄ blocage du canal nicotinique. cf. 18-Méthoxycornaridine pour une telle activité nicotinergique sans la même affinité SERT).

Le composé 11a possède des effets similaires, mais agit sur le DAT. De même, de telles considérations DAT périphériques (quand, comme c'est souvent le cas, considérées comme conformationnelles plutôt qu'expliquées comme étant électrostatiques) peuvent constituer la différence d'affinité, par occulsion allosertique, entre le cyclopentyl-ruthénium phényltropane dans sa différence avec le tricarbonyl-chrome

Analogues d'amine alicyclique

EXP-561	Butyltolylquinuclidine

Dihydroimidazoles

Substitutions possibles de la structure moléculaire du Mazindol .

Voir : Liste des analogues du Mazindol

Mazindol est généralement considéré comme un non-habituation (chez l' homme et d'autres mammifères, mais habituant pour par exemple Beagles ) tetracyclic inhibiteur de la recapture de la dopamine (de la classification quelque peu parasite dans l'ancien).

C'est un analogue vaguement fonctionnel utilisé dans la recherche sur la cocaïne ; en grande partie parce que le N- éthylmaléimide est capable d'inhiber environ 95 % de la liaison spécifique du [ ³ H]mazindol aux résidus du ou des sites de liaison MAT, cependant ledit effet de 10 mM de N- éthylmaléimide a été empêché dans son totalité par seulement 10 μ cocaïne M. Considérant que ni 300 μ M dopamine ou D - amphétamine bénéficient d'une protection suffisante pour contraster l'efficacité de la cocaïne.

Anesthésiques locaux (pas habituellement des stimulants du SNC)

Amylocaine , ou Stovaine (ci-dessus), le premier anesthésique local synthétiquement construit. Comparez la structure à la diméthylaminopivalophénone (ci-dessous), un analgésique (opioïde). La classification de la cocaïne en tant que stupéfiant en vertu du code juridique américain , telle qu'elle a été étendue pour être médicalement rationalisée, notamment lors de la définition de termes très larges (en raison de son effet anesthésiant topique, entravant les signaux de douleur de la reconnaissance du SNC via une anesthésie locale) est généralement considérée comme une exagération de la dénomination de la médecine traditionnelle. convention, dans ce cas entre le premier inhibiteur synthétique des canaux sodiques et l'un des opioïdes les plus simples, il reste une mesure de similarité structurelle apparente entre le premier anesthésique et le dernier analgésique « narcotique » ; malgré les méthodes d'action très différentes pour les propriétés respectives « analgésiques » de l'un ou l'autre.

Dans les études animales, certains des anesthésiques locaux ont montré des propriétés résiduelles d' inhibiteur de la recapture de la dopamine , bien que normalement celles-ci ne soient pas facilement disponibles. Ceux-ci devraient être plus cardiotoxiques que les phényltropanes. Par exemple, la diméthocaïne a des effets stimulants sur le comportement (et ne sont donc pas énumérés ci-dessous) si une dose de celle-ci est 10 fois supérieure à la quantité de cocaïne. La diméthocaïne est équivalente à la cocaïne en termes d'équivalence anesthésique. Il a été démontré que le "sauvetage" intralipidique inverse les effets cardiotoxiques des inhibiteurs des canaux sodiques et vraisemblablement ces effets lorsqu'ils proviennent également de la cocaïne administrée par voie intraveineuse.

Liste des anesthésiques locaux
Nom	Autres noms communs
Amylocaïne	Stovaine
Articaine	Astracaïne, Carticaïne, Septanest, Septocaïne, Ultracaïne, Zorcaïne
Benzocaïne	Anbesol, Lanacane, Orajel
Bupivacaïne	Marcaïne, Sensorcaïne, Vivacaïne
Butacaïne	Butyn
Chloroprocaïne	Nesacaïne
Cinchocaïne/Dibucaïne	Cincaïne, Cinchocaïne, Nupercaïnal, Nupercaïne, Sovcaïne
Cyclométhycaïne	Surfacaïne, Topocaïne
Etidocaine	Duranest
Eucaine	α-eucaïne, -eucaïne
Fomocaïne
Fotocaïne
Hexylcaïne	Cyclaïne, Osmocaïne
Lévobupivacaïne	Chirocaïne
Lidocaïne/Lignocaïne	Xylocaïne, Betacaine e
Mépivacaïne	Carbocaïne, Polocaïne
Méprylcaïne/Oracaïne	Epirocaïne
Métabutoxycaïne	Primacaïne
Phénacaïne/Holocaïne	Holocaïne
Pipérocaïne	Métycaïne
Pramocaïne/Pramoxine	Pramoxine
Prilocaïne	Citanest
Propoxycaïne/Ravocaïne	Pravocaïne, Ranocaïne, Blockaïne
Procaïne/Novocaïne	Borocaïne (Procaïne Borate), Éthocaïne
Proparacaïne/Alcaïne	Alcaïne
Quinisocaïne	Diméthisoquine
Risocaïne	Propésine, Propazyl, Propylcaïne
Ropivacaïne	Naropin
Tétracaïne/Améthocaïne	Pontocaïne, Dicaïne
Trimécaïne	Mesdicain, Mesocain, Mesokain

Voir également

Cinnamate de méthylecgonine , un alcaloïde largement considéré comme inactif en soi, mais postulé pour être actif sous pyrolyse. ( cf. analogue d'alkylphényltropane " 224e ") On le trouve cependant dans les brevets de structures d'analogues actifs de la cocaïne.

La cocaïne HCl s'hydrolyse dans l'air humide et s'énuclée à partir de son agencement tropane-squelette pour devenir le composé ci-dessus ; benzoate de méthyle

Les alcaloïdes de la coca , ceux liés à la biosynthèse de la cocaïne comprennent : la benzoylecgonine, l'ecgonidine, l'ecgonine, l'hydroxytropacocaïne, la méthylecgonine cinnamate, la tropacocaïne et la truxilline
Métabolites de la cocaïne (humains) , qui comprennent : benzoylecgonine (BE), ester méthylique d'ecgonine (EME), ecgonine, norcocaïne, p -hydroxycocaïne, m -hydroxycocaïne, p -hydroxybenzoylecgonine ( p OHBE) et m -hydroxybenzoylecgonine
Dopaminergiques
Loi fédérale sur les analogues
Pharmacophore
Pharmacopée
Pharmacocinétique
Pharmacodynamique

Analogues communs aux D - RAs prototypiques :

Languages

In other projects