Palytoxine - Palytoxin
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| Des noms | |
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Nom IUPAC préféré
(2 S , 3 R , 5 R , 6 E , 8 R , 9 S ) -10 - [(1 2 R , 1 3 R , 1 5 S , 4 1 R , 4 3 R , 4 5 S , 4 6 R , 6 R , 7 R , 8 Z , 10 2 R , 10 3 S , 10 4 R , 10 5 R , 10 6 R , 12 R , 13 R , 14 R , 15 S , 19 Z , 22 R , 23 S , 24 R , 26 E , 28 Z , 30 S , 32 2 S , 32 3 R , 32 4 R , 32 5 S , 32 6 R , 34 R , 35 R , 37 2 R , 37 3 S , 37 4 R , 37 6 S , 38 R , 39 R , 42 S , 43 E , 45 S , 46 S , 48 2 S , 48 3 R , 48 4 R , 48 5 R , 48 6 R , 50 S , 58 1 S , 58 3 S , 58 5 R , 58 6 R , 60 S , 66 R , 67 S , 68 S , 69 R , 70 S , 71 2 R , 71 3 S , 71 4 R , 71 5 R , 71 6 R ) -1 5 - (Aminométhyle) -1 3 , 6,7,10 3 , 10 4 , 10 5 , 13,14,15,22,23,24,30,32 3 , 32 4 , 32 5 , 34, 35,37 3 , 37 4 , 38,39,42,46,48 2 , 48 3 , 48 4 , 48 5 , 50,66,67,68,69,70,71 3 , 71 4 , 71 5 -heptatriacontahydroxy -12,45,58 3 , 58 5 , 60-pentaméthyl-18-méthylidène-4 4 , 4 7 , 58 7 , 58 8 -tétraoxa-10,32,37,48 (2,6), 71 (2) -pentakis (oxana) -1 (2) -oxolana-4 (6,3), 58 (1,6) -bis (bicyclo [3.2.1] octana) henheptacontaphane-8,19,26,28,43-pentaen -71 6 -yl] - N - {(1 E ) -3 - [(3-hydroxypropyl) amino] -3-oxoprop-1-én-1-yl} -2,5,8,9-tétrahydroxy-3 , 7-diméthyldec-6- énamide |
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| Identifiants | |
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Modèle 3D ( JSmol )
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| ChemSpider | |
| Carte Info ECHA |
100.162.538 
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PubChem CID
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| UNII | |
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Tableau de bord CompTox ( EPA )
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| Propriétés | |
| C 129 H 223 N 3 O 54 | |
| Masse molaire | 2680,1386 grammes / mol |
| Apparence | solide hygroscopique amorphe blanc |
| Odeur | métallique |
| Point de fusion | se décompose à 300 ° C |
| Solubilité | Très soluble dans l' eau , le diméthylsulfoxyde , la pyridine ; légèrement soluble dans le méthanol et l'éthanol; insoluble dans le chloroforme et l'éther diéthylique |
| Dangers | |
| Principaux dangers | Très toxiques, les symptômes d'intoxication comprennent: douleurs thoraciques, difficultés respiratoires, tachycardie, tension artérielle instable et hémolyse. |
| Pictogrammes SGH |
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Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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 vérifier ( qu'est-ce que c'est ?)
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| Références Infobox | |
La palytoxine , PTX ou PLTX est un vasoconstricteur intense , et est considérée comme l'une des substances non protéiques les plus toxiques connues, juste derrière la maitotoxine en termes de toxicité chez la souris.
La palytoxine est un composé polyhydroxylé et partiellement insaturé (8 doubles liaisons) à longue chaîne carbonée. Il a des parties hydrosolubles et liposolubles, 40 groupes hydroxy et 64 centres chiraux . En raison de chiralité et possible double liaison cis-trans isomérie , il a plus de 10 21 autres stéréoisomères . Il est thermostable et le traitement à l'eau bouillante ne supprime pas sa toxicité. Il reste stable dans les solutions aqueuses pendant des périodes prolongées mais se décompose rapidement et perd sa toxicité dans les solutions acides ou alcalines . Il a plusieurs analogues avec une structure similaire comme l'ostréocine-D, la mascarénotoxine-A et -B.
La palytoxine est présente au moins dans les régions tropicales et subtropicales où elle est fabriquée par les coraux Palythoa et les dinoflagellés d' Ostreopsis , ou peut-être par des bactéries présentes dans ces organismes. Il peut être trouvé dans de nombreuses autres espèces comme les poissons et les crabes en raison du processus de bioamplification . Il peut également être trouvé dans des organismes vivant à proximité d'organismes producteurs de palytoxine tels que les éponges , les moules , les étoiles de mer et les cnidaires .
Les gens sont rarement exposés à la palytoxine. Des expositions se sont produites chez des personnes qui ont mangé des animaux marins comme des poissons et des crabes, mais aussi chez des amateurs d' aquarium qui ont mal manipulé les coraux Palythoa et chez ceux qui ont été exposés à certaines proliférations d'algues .
La palytoxine cible la protéine de pompe sodium-potassium en la bloquant dans une position où elle permet le transport passif des ions sodium et potassium , détruisant ainsi le gradient ionique essentiel à la vie. Étant donné que la palytoxine peut affecter tous les types de cellules du corps, les symptômes peuvent être très différents selon les différentes voies d'exposition.
La structure chimique plane de la palytoxine a été résolue en 1981 par deux groupes de recherche indépendamment l'un de l'autre. La stéréochimie a été résolue en 1982. L' acide palytoxine carboxylique a été synthétisé par Yoshito Kishi et ses collègues en 1989 et la palytoxine réelle en 1994 par Kishi et Suh.
Histoire
Légende
Selon une ancienne légende hawaïenne, sur l'île de Maui, près du port de Hana, se trouvait un village de pêcheurs hanté par une malédiction. À leur retour de la mer, l'un des pêcheurs disparaîtrait. Un jour, enragés par une autre perte, les pêcheurs ont agressé un ermite bossu considéré comme le coupable de la misère de la ville. En arrachant le manteau de l'ermite, les villageois ont été choqués parce qu'ils ont découvert des rangées de dents pointues et triangulaires dans d'énormes mâchoires. Un dieu requin avait été attrapé. Il était clair que les villageois disparus avaient été mangés par le dieu lors de leurs voyages vers la mer. Les hommes ont impitoyablement déchiré le dieu requin en morceaux, l'ont brûlé et ont jeté les cendres dans une mare près du port de Hana. Peu de temps après, une épaisse «mousse» brune a commencé à pousser sur les parois de la mare, causant la mort instantanée des victimes touchées par des lances enduites de mousse. Ainsi était le mal du démon. La mousse poussant dans la marée maudite est devenue connue sous le nom de " limu-make-o-Hana " qui signifie littéralement "algue de la mort de Hana". Les Hawaïens croyaient qu’une malédiction était venue sur eux s’ils essayaient de collecter les «algues» mortelles.
Découverte
La palytoxine a été isolée, nommée et décrite pour la première fois à partir de Palythoa toxica par Moore et Scheuer dans une étude publiée en 1971. Ils ont mesuré que sa masse molaire est d'environ 3300 g / mol. Ils ont également identifié que c'était la substance qui était probablement responsable de la toxicité de P. toxica , mais il n'était pas certain à l'époque si le corail contenait également d'autres composés toxiques. Il a ensuite été évalué par Walsh et Bowers que le limu-make-o-Hana était pas une algue , mais une zoanthid corail, par la suite décrit comme Palythoa toxica . Moore et Scheuer étaient au courant de l'étude que Walsh et Bowers étaient en train d'écrire.
Structure et synthèse totale
En 1978, par plasmadesorption, la masse de la palytoxine a été mesurée à 2861 g / mol et qu'elle avait 8 doubles liaisons . Parce que la palytoxine est une si grosse molécule, il a fallu un certain temps avant que la structure complète (y compris la stéréochimie ) soit élucidée. Uemura et coll. résolu sa structure chimique plane d'abord et publié leurs résultats en janvier 1981. Peu de temps après, Moore et Bartolini ont résolu la même structure et ont publié leurs résultats en mai 1981. Les groupes susmentionnés ont résolu la structure indépendamment les uns des autres. La stéréochimie de la palytoxine a d'abord été résolue par Moore et al. en juin 1982, puis par Uemura et al. en décembre dans une étude en quatre parties.
L' acide palytoxine carboxylique a été synthétisé en 1989 par le groupe du professeur Yoshito Kishi de Harvard . La synthèse s'est déroulée en 8 parties, puis les parties ont été jointes pour former l'acide carboxylique. En 1994, Kishi et al. a réussi à fabriquer la palytoxine réelle à partir de cet acide carboxylique. La réalisation de la synthèse de l'acide palytoxine carboxylique a été décrite comme "le mont Everest de la synthèse organique, la plus grande molécule unique que quiconque ait jamais pensé à fabriquer" par Crawford en 1989.
Occurrence
Certains des organismes qui contiennent de la palytoxine ou ses analogues proches sont énumérés ci-dessous. Ceux-ci sont capables de produire ces composés ou se sont avérés les contenir dans certaines occasions en raison de la bioaccumulation .
Ces coraux sont Palythoa caribeaorum , P. mammilosa , P. tuberculosa , P. toxica , P. vestitus , P. aff. margaritae , Zoanthus soanderi et Z. sociatus .
Ces dinoflagellés sont Ostreopsis lenticularis , O. siamensis , O. mascarensis et O. ovata .
Ces poissons sont le poisson- lime gribouillé , le baliste à queue rose , l' ovifrons d'Ypsiscarus , le Decapterus macrosoma ( tavelure à nageoires courtes), le hareng bleuet et Epinephelus sp .
Ces crabes sont Lophozosimus pictor , Demania reynaudii et le crabe clown criard .
Certaines bactéries peuvent être capables de produire de la palytoxine et peuvent être les véritables producteurs de certains des organismes énumérés ci-dessus. Les bactéries qui présentent des signes de production de palytoxine ou de son analogue comprennent Pseudomonas , Brevibacterium , Acinetobacter , Bacillus cereus , Vibrio sp. ja Aeromonas .
Mécanisme
La toxicité de la palytoxine est due à sa liaison à la partie externe de la Na + / K + -ATPase (la pompe sodium - potassium ), où elle interagit avec le site de liaison naturel de l' ouabaïne avec une très haute affinité. Na + / K + -ATPase est une protéine transmembranaire , qui se trouve à la surface de chaque cellule de vertébré . La pompe sodium-potassium est nécessaire à la viabilité de toutes les cellules , ce qui explique le fait que la palytoxine affecte toutes les cellules. Par ce canal, qu'il forme au sein de la pompe sodium-potassium, des ions positifs monovalents tels que le sodium et le potassium peuvent diffuser librement, détruisant ainsi le gradient ionique de la cellule. Une fois que la palytoxine est liée à la pompe, elle bascule constamment entre les conformations ouvertes et normales . La conformation ouverte est plus probable (plus de 90% de probabilité). Si la palytoxine se détache, la pompe reviendra en conformation fermée. En conformation ouverte, des millions d'ions diffusent à travers la pompe par seconde, alors que seulement une centaine d'ions par seconde sont transportés à travers un transporteur fonctionnant normalement.
La perte de gradient ionique entraîne la mort et l' hémolyse des globules rouges , par exemple, ainsi que de violentes contractions du cœur et d'autres cellules musculaires .
La première preuve du mécanisme décrit ci-dessus a été obtenue en 1981 et le mécanisme proposé a été publié en 1982. Parce que le mécanisme d'action de la palytoxine était si différent de tout autre, il n'a pas été largement accepté au départ. C'était principalement parce qu'on ne s'attendait pas à ce qu'une pompe qui assure un transport actif , puisse devenir un canal ionique en se liant à un composé tel que la palytoxine. Par conséquent, il y avait quelques hypothèses alternatives, qui ont été examinées par Frelin et van Renterghem en 1995. La recherche révolutionnaire qui est considérée comme la preuve du mécanisme de pompe sodium-potassium a été réalisée dans des cellules de levure ( Saccharomyces cerevisiae ). Ces cellules ne sont pas équipées de pompe sodium-potassium et, par conséquent, la palytoxine ne les affecte pas. Mais une fois qu'ils ont reçu l' ADN pour coder pour la Na + / K + -ATPase de mouton complète , ils ont été tués par la palytoxine.
Toxicité
D'après des études sur des animaux par voie intraveineuse (IV), la dose toxique ( DL 50 ) de palytoxine par voie IV pour l'homme a été estimée par extrapolation entre 2,3 et 31,5 microgrammes (µg) de palytoxine. Une dose de référence orale aiguë a été suggérée comme étant de 64 µg pour une personne pesant 60 kg. Par dose de référence aiguë, on entend une dose qui peut être ingérée en toute sécurité sur une courte période, généralement au cours d'un repas ou d'une journée.
Par rapport à l'injection IV, la toxicité de la palytoxine chez divers animaux par injection intramusculaire et sous-cutanée est respectivement 2,5 et 4 à 30 fois plus élevée. Lors de l'ingestion, la toxicité chez les animaux a été 200 fois inférieure à celle par voie IV. Le tableau ci-dessous répertorie certaines valeurs de DL 50 pour la palytoxine partiellement pure obtenue à partir de différents Palythoa . Ces valeurs représentent la quantité de palytoxine nécessaire pour tuer la moitié des animaux d'essai. Les valeurs sont en microgrammes (µg) par kilogramme de poids de l'animal et ont été mesurées 24 heures après l'exposition initiale.
| Exposition | Animal | DL 50 (µg / kg) |
|---|---|---|
| Intraveineux | Souris | 0,045 |
| Rat | 0,089 | |
| Intratrachéale | Rat | 0,36 |
| Intrapéritonéale | Souris | 0,295 |
| Rat | 0,63 | |
| Oral | Souris | 510 ou 767 |
Une première caractérisation toxicologique a classé la palytoxine comme "relativement non toxique" après administration intragastrique à des rats. La dose létale (DL 50 ) était supérieure à 40 µg / kg. La DL 50 après administration parentérale était inférieure à 1 µg / kg. Cependant, la pureté douteuse de cette étude a augmenté en raison de l'incertitude concernant les données toxicologiques. En 1974, la structure de la palytoxine n'était pas complètement élucidée et le poids moléculaire était beaucoup plus élevé (3300 Da au lieu de 2681 Da). Une étude de 2004 a découvert une DL 50 de 510 µg / kg après administration intragastrique chez la souris, mais les informations histologiques ou biochimiques étaient manquantes. (Rhodes et Munday, 2004) De plus, la palytoxine n'était pas mortelle pour les souris ayant reçu une dose orale de 200 µg / kg. Il a également été constaté que la palytoxine est très toxique après injection intrapéritonéale. La DL 50 chez la souris était inférieure à 1 µg / kg. Étant donné que des organismes producteurs de toxines se sont propagés aux climats tempérés et que des mollusques contaminés par la palytoxine ont été découverts en mer Méditerranée, une étude a été menée pour mieux définir les effets toxiques de la palytoxine après exposition orale chez la souris. La palytoxine était létale à des doses de 600 µg / kg. Le nombre de décès dépendait de la dose et la DL 50 était de 767 µg / kg. Ceci est comparable à la DL 50 de 510 µg / kg référencée par Munday (2008). La toxicité n'était pas différente si les souris avaient de la nourriture dans leur estomac. La toxicité orale est plusieurs fois inférieure à la toxicité intrapéritonéale. L'une des causes possibles de ce comportement est que la palytoxine est une très grosse molécule hydrophile et donc l'absorption pourrait être moins efficace par le tractus gastro-intestinal que par le péritoine. Une étude récente de Fernandez et al. approfondi sur cette question en utilisant un modèle in vitro de perméabilité intestinale avec des monocouches différenciées de cellules Caco-2 coliques humaines, confirmant que la palytoxine était incapable de traverser la barrière intestinale de manière significative, malgré les dommages que la toxine a exercés sur les cellules et sur l'intégrité de la monocouche. La même étude a également révélé que la palytoxine n'affecte pas les jonctions serrées sur ces cellules. La palytoxine est la plus toxique après l'injection intraveineuse. La DL 50 chez la souris est de 0,045 µg / kg et chez le rat de 0,089 µg / kg. Chez d'autres mammifères (lapins, chiens, singes et cobayes), la DL 50 est comprise entre 0,025 et 0,45 µg / kg. Ils sont tous morts en quelques minutes d'une insuffisance cardiaque. La dose létale pour les souris par voie intratrachéale est supérieure à 2 µg / kg en 2 heures. La palytoxine est également très toxique après injection intramusculaire ou sous-cutanée. Aucune toxicité n'est trouvée après administration intrarectale. La palytoxine n'est pas mortelle lorsqu'elle est appliquée localement sur la peau ou les yeux. La palytoxine peut voyager dans la vapeur d'eau et provoquer une intoxication par inhalation.
Dans ce contexte, malgré une augmentation des rapports de produits de la mer contaminés par la palytoxine dans les eaux tempérées (c'est-à-dire la mer Méditerranée), il n'existe pas de protocoles validés et acceptés pour la détection et la quantification de cette classe de biomolécules. Cependant, ces dernières années, de nombreuses méthodologies ont été décrites avec une attention particulière sur le développement de nouvelles techniques de détection ultrasensible de la palytoxine dans des matrices réelles telles que les moules et les microalgues (basées sur LC-MS-MS ou immunoessai).
Symptômes
Les symptômes de l'intoxication à la palytoxine et la rapidité avec laquelle ils apparaissent dépendent en partie de la quantité et de la voie par laquelle une personne a été exposée, par exemple si le poison a été inhalé ou si l'exposition s'est produite par la peau.
Dans certains cas non létaux, les symptômes chez l'homme sont apparus 6 à 8 heures après l'inhalation ou l'exposition cutanée et ont duré 1 à 2 jours. Chez différents animaux, les symptômes sont apparus 30 à 60 minutes après l'injection intraveineuse et après 4 heures d'exposition oculaire.
La complication la plus courante de l'intoxication sévère à la palytoxine est la rhabdomyolyse . Cela implique une dégradation des muscles squelettiques et la fuite de contenu intracellulaire dans le sang. Les autres symptômes chez l'homme sont un goût amer / métallique, des crampes abdominales, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une léthargie légère à aiguë , des picotements, une fréquence cardiaque lente , une insuffisance rénale , une altération des sensations, des spasmes musculaires, une myalgie par tremblements , une cyanose et une détresse respiratoire. Dans les cas létaux, la palytoxine entraîne généralement la mort par arrêt cardiaque par lésion myocardique.
L'exposition aux aérosols de l'analogue de la palytoxine, l'ovatoxine-a, a principalement entraîné des maladies respiratoires. D'autres symptômes provoqués par ces aérosols comprenaient une fièvre associée à des troubles respiratoires graves, tels qu'une bronchoconstriction , une dyspnée légère et une respiration sifflante, tandis qu'une conjonctivite a été observée dans certains cas.
Le clupéotoxisme , empoisonnement après la consommation de poisson clupéoïde , serait également causé par la palytoxine. Les troubles neurologiques et gastro-intestinaux sont associés à la clupéotoxisme. La maladie de Haff peut être liée à la palytoxine et se caractérise par une rhabdomyolyse et des problèmes gastro-intestinaux. En plus de la ciguatoxine , la palytoxine pourrait être liée à une intoxication par la ciguatera aux fruits de mer dans certains cas et ainsi donner lieu à un certain nombre de symptômes de cette intoxication.
Traitement
Il n'y a pas d' antidote pour la palytoxine. Seuls les symptômes peuvent être atténués.
Des études animales ont montré que les vasodilatateurs , tels que la papavérine et le dinitrate d'isosorbide , peuvent être utilisés comme antidotes . Les expérimentations animales n'ont montré un bénéfice que si les antidotes étaient injectés dans le cœur immédiatement après l'exposition.
Incidents d'empoisonnement
Ingestion
Il y a eu des cas où des personnes sont mortes après avoir mangé des aliments contenant de la palytoxine ou des poisons similaires. Aux Philippines, des gens sont morts après avoir mangé du Demania reynaudii , une espèce de crabe. Après avoir mangé du hareng bleu, certaines personnes sont mortes à Madagascar. Les personnes qui avaient mangé du poisson fumé et du poisson perroquet ont subi une intoxication presque mortelle à Hawaï et au Japon respectivement.
Contact avec la peau
Il y a eu des empoisonnements à la palytoxine par absorption cutanée, par exemple chez des personnes qui ont touché des coraux zoanthidés dans leurs aquariums domestiques en Allemagne et aux États-Unis.
Inhalation
Des cas d'inhalation sont également connus. Un homme a inhalé de la palytoxine alors qu'il tentait de tuer un Palythoa dans son aquarium avec de l'eau bouillante. En 2018, six personnes de Steventon, Oxfordshire , Angleterre ont été hospitalisées après une exposition probable par inhalation à des «palytoxines» qui ont été libérées par des coraux qui étaient retirés d'un aquarium personnel. Quatre pompiers, qui ont répondu à l'incident, ont également été hospitalisés. Les patients présentaient des «symptômes pseudo-grippaux» et une irritation oculaire. Également en 2018, une femme de Cedar Park, au Texas, a été empoisonnée lorsqu'elle a gratté des algues en croissance sur des polypes de Palythoa dans son aquarium domestique. D'autres membres de la famille, dont des enfants, seraient également tombés malades. La femme a décrit des symptômes respiratoires intenses de type grippal et une forte fièvre quelques heures après l'inhalation et a été hospitalisée. Les médecins confus ont initialement mal diagnostiqué l'intoxication à la palytoxine en une infection virale. La toxine a également tué la plupart des poissons de l'aquarium. De nombreux amateurs aquatiques achètent le corail pour sa couleur vive ignorant les toxines présentes et le danger de la toxine si elle est dérangée. Un événement similaire s'est produit au Royaume-Uni en août 2019.
Empoisonnements de masse
Un dérivé autrefois inconnu de la palytoxine, l'ovatoxine-a, produit sous forme d'aérosol marin par le dinoflagellé tropical Ostreopsis ovata, a provoqué la maladie de centaines de personnes à Gênes , en Italie. En 2005 et 2006, des proliférations de ces algues se sont produites en mer Méditerranée. Toutes les personnes touchées ont dû être hospitalisées. Les symptômes étaient une forte fièvre, une toux et une respiration sifflante.