Signalisation paracrine - Paracrine signaling

La signalisation paracrine est une forme de signalisation cellulaire , un type de communication cellulaire dans lequel une cellule produit un signal pour induire des changements dans les cellules voisines, modifiant le comportement de ces cellules. Les molécules de signalisation appelées facteurs paracrines diffusent sur une distance relativement courte (action locale), par opposition à la signalisation cellulaire par les facteurs endocriniens , hormones qui parcourent des distances considérablement plus longues via le système circulatoire ; interactions juxtacrines ; et la signalisation autocrine . Les cellules qui produisent des facteurs paracrines les sécrètent dans l' environnement extracellulaire immédiat . Les facteurs se déplacent ensuite vers les cellules voisines dans lesquelles le gradient de facteur reçu détermine le résultat. Cependant, la distance exacte que les facteurs paracrines peuvent parcourir n'est pas certaine.

Vue d'ensemble des voies de transduction du signal.

Bien que la signalisation paracrine suscite un large éventail de réponses dans les cellules induites, la plupart des facteurs paracrines utilisent un ensemble relativement rationalisé de récepteurs et de voies. En fait, différents organes du corps - même entre différentes espèces - sont connus pour utiliser des ensembles similaires de facteurs paracrines dans le développement différentiel. Les récepteurs et les voies hautement conservés peuvent être organisés en quatre grandes familles basées sur des structures similaires : la famille du facteur de croissance des fibroblastes (FGF), la famille Hedgehog , la famille Wnt et la superfamille TGF-β . La liaison d'un facteur paracrine à son récepteur respectif initie des cascades de transduction de signaux , provoquant différentes réponses.

Les facteurs paracrines induisent des répondeurs compétents

Pour que les facteurs paracrines induisent avec succès une réponse dans la cellule réceptrice, cette cellule doit avoir les récepteurs appropriés disponibles sur la membrane cellulaire pour recevoir les signaux, également connus comme étant compétents . De plus, la cellule répondante doit également avoir la capacité d'être induite mécaniquement.

Famille des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF)

Bien que la famille FGF de facteurs paracrines ait un large éventail de fonctions, des découvertes majeures soutiennent l'idée qu'elles stimulent principalement la prolifération et la différenciation. Pour remplir de nombreuses fonctions diverses, les FGF peuvent être épissés alternativement ou même avoir différents codons d'initiation pour créer des centaines d' isoformes différentes de FGF .

L'une des fonctions les plus importantes des récepteurs FGF (FGFR) est le développement des membres. Cette signalisation implique neuf isoformes différentes épissées alternativement du récepteur. Fgf 8 et Fgf 10 sont deux des acteurs essentiels du développement des membres. Dans l'initiation des membres antérieurs et la croissance des membres chez la souris, les signaux axiaux (dans le sens de la longueur) du mésoderme intermédiaire produisent du Tbx 5, qui signale ensuite au même mésoderme de produire du Fgf 10. Le Fgf 10 signale alors à l' ectoderme de commencer la production de Fgf 8, qui stimule également la production de Fgf 10. La suppression de Fgf 10 donne des souris sans membres.

De plus, la signalisation paracrine de Fgf est essentielle dans l'œil en développement des poussins. L' ARNm du fgf 8 se localise dans ce qui se différencie en rétine neurale de la coupe optique . Ces cellules sont en contact avec les cellules externes de l'ectoderme, qui deviendront éventuellement le cristallin.

Phénotype et survie des souris après knock-out de certains gènes FGFR :

Voie du récepteur tyrosine kinase (RTK)

La signalisation paracrine via les facteurs de croissance des fibroblastes et ses récepteurs respectifs utilise la voie du récepteur tyrosine . Cette voie de signalisation a été fortement étudiée, en utilisant les yeux de la drosophile et les cancers humains.

La liaison du FGF au FGFR phosphoryle la kinase inactive et active la voie RTK. Cette voie commence à la surface de la membrane cellulaire, où un ligand se lie à son récepteur spécifique. Les ligands qui se lient aux RTK comprennent les facteurs de croissance des fibroblastes , les facteurs de croissance épidermiques, les facteurs de croissance dérivés des plaquettes et le facteur de cellules souches . Cela dimérise le récepteur transmembranaire en un autre récepteur RTK, ce qui provoque l'autophosphorylation et le changement conformationnel ultérieur du récepteur homodimérisé . Ce changement de conformation active la kinase dormante de chaque RTK sur le résidu tyrosine. Du fait que le récepteur traverse la membrane depuis l'environnement extracellulaire, à travers la bicouche lipidique et dans le cytoplasme , la liaison du récepteur au ligand provoque également la phosphorylation trans du domaine cytoplasmique du récepteur.

Une protéine adaptatrice (telle que SOS) reconnaît la tyrosine phosphorylée sur le récepteur. Cette protéine fonctionne comme un pont qui relie le RTK à une protéine intermédiaire (telle que GNRP), en commençant la cascade de signalisation intracellulaire. À son tour, la protéine intermédiaire stimule Ras lié au GDP en Ras lié au GTP activé. GAP ramène finalement Ras à son état inactif. L'activation de Ras a le potentiel d'initier trois voies de signalisation en aval de Ras : la voie Ras→Raf→MAP kinase, la voie PI3 kinase et la voie Ral. Chaque voie conduit à l'activation de facteurs de transcription qui pénètrent dans le noyau pour modifier l'expression des gènes.

Diagramme montrant les composants clés d'une voie de transduction de signal. Voir l'article sur la voie MAPK/ERK pour plus de détails.

Récepteur RTK et cancer

Il a été démontré que la signalisation paracrine des facteurs de croissance entre les cellules voisines exacerbe la cancérogenèse . En fait, des formes mutantes d'un seul RTK peuvent jouer un rôle causal dans des types de cancer très différents. Le Kit proto-oncogène code pour un récepteur tyrosine kinase dont le ligand est une protéine paracrine appelée facteur de cellules souches (SCF), qui est important dans l' hématopoïèse (formation de cellules dans le sang). Le récepteur Kit et les récepteurs tyrosine kinase associés sont en fait inhibiteurs et suppriment efficacement l'activation des récepteurs. Les formes mutantes du récepteur Kit, qui se déclenchent de manière constitutive d'une manière indépendante du ligand, se trouvent dans un large éventail de malignités cancéreuses.

Voie RTK et cancer

La recherche sur le cancer de la thyroïde a élucidé la théorie selon laquelle la signalisation paracrine peut aider à créer des microenvironnements tumoraux. La transcription des chimiokines est régulée à la hausse lorsque Ras est dans l'état lié au GTP. Les chimiokines sont ensuite libérées de la cellule, libres de se lier à une autre cellule voisine. La signalisation paracrine entre les cellules voisines crée cette boucle de rétroaction positive. Ainsi, la transcription constitutive des protéines régulées à la hausse forme des environnements idéaux pour l'apparition de tumeurs. En effet, de multiples liaisons de ligands aux récepteurs RTK surstimulent la voie Ras-Raf-MAPK, qui surexprime la capacité mitogène et invasive des cellules.

Voie JAK-STAT

En plus de la voie RTK, les facteurs de croissance des fibroblastes peuvent également activer la voie de signalisation JAK-STAT . Au lieu de porter des domaines tyrosine kinase associés de manière covalente, les récepteurs Jak-STAT forment des complexes non covalents avec des tyrosine kinases de la classe Jak ( Janus kinase ). Ces récepteurs se lient à l' érythropoïétine (importante pour l' érythropoïèse ), à la thrombopoïétine (importante pour la formation des plaquettes ) et à l' interféron (important pour la médiation de la fonction des cellules immunitaires).

Après dimérisation des récepteurs des cytokines suite à la liaison du ligand, les JAK se transphosphorylent mutuellement. Les phosphotyrosines résultantes attirent les protéines STAT. Les protéines STAT se dimérisent et pénètrent dans le noyau pour agir en tant que facteurs de transcription afin de modifier l'expression des gènes. En particulier, les STAT transcrivent les gènes qui aident à la prolifération et à la survie des cellules, tels que myc.

Phénotype et survie des souris après knock-out de certains gènes JAK ou STAT :

Voie JAK-STAT aberrante et mutations osseuses

La voie de signalisation JAK-STAT joue un rôle déterminant dans le développement des membres, en particulier dans sa capacité à réguler la croissance osseuse grâce à la signalisation paracrine des cytokines. Cependant, des mutations dans cette voie ont été impliquées dans des formes sévères de nanisme : dysplasie thanatophorique (mortelle) et nanisme achondroplasique (viable). Ceci est dû à une mutation dans un gène Fgf , provoquant une activation prématurée et constitutive du facteur de transcription Stat1 . La division cellulaire des chondrocytes est prématurément interrompue, entraînant un nanisme mortel. Les cellules des plaques de croissance osseuse des côtes et des membres ne sont pas transcrites. Ainsi, l'incapacité de la cage thoracique à se dilater empêche la respiration du nouveau-né.

Voie JAK-STAT et cancer

La recherche sur la signalisation paracrine via la voie JAK-STAT a révélé son potentiel pour activer le comportement invasif des cellules épithéliales ovariennes . Cette transition épithéliale à mésenchymateuse est très évidente dans les métastases . La signalisation paracrine via la voie JAK-STAT est nécessaire dans la transition des cellules épithéliales stationnaires aux cellules mésenchymateuses mobiles, capables d'envahir les tissus environnants. Seule la voie JAK-STAT s'est avérée induire des cellules migratrices.

Famille hérisson

La famille de protéines Hedgehog est impliquée dans l'induction de types cellulaires et la création de limites et de motifs tissulaires et se trouve dans tous les organismes bilatéraux. Les protéines Hedgehog ont été découvertes et étudiées pour la première fois chez la drosophile . Les protéines Hedgehog produisent des signaux clés pour l'établissement du plan des membres et du corps des mouches des fruits ainsi que l' homéostasie des tissus adultes, impliqués dans l' embryogenèse tardive et la métamorphose . Au moins trois homologues de hérisson « drosophile » ont été trouvés chez les vertébrés : hérisson sonique, hérisson du désert et hérisson indien. Sonic hedgehog ( SHH ) a divers rôles dans le développement des vertèbres, en médiant la signalisation et en régulant l'organisation du système nerveux central, des membres et de la polarité somite . Desert hedgehog ( DHH ) est exprimé dans les cellules de Sertoli impliquées dans la spermatogenèse . Le hérisson indien ( IHH ) est exprimé dans l'intestin et le cartilage, ce qui est important dans la croissance osseuse postnatale.

Voie de signalisation Hedgehog

Production du répresseur transcriptionnel CiR lorsque Hh n'est pas lié à Patched. Dans le diagramme, "P" représente le phosphate .

Lorsque Hh est lié à Patched (PTCH), la protéine Ci est capable d'agir comme un facteur de transcription dans le noyau.

Les membres de la famille des protéines Hedgehog agissent en se liant à un récepteur transmembranaire " Patched ", qui est lié à la protéine " Smoothened ", par laquelle le signal Hedgehog peut être transduit . En l'absence de Hedgehog, le récepteur Patched inhibe l'action Smoothened. L'inhibition de Smoothened fait que le complexe protéique Cubitus interruptus (Ci), Fused et Cos attaché aux microtubules reste intact. Dans cette conformation, la protéine Ci est clivée de sorte qu'une partie de la protéine puisse entrer dans le noyau et agir comme un répresseur transcriptionnel . En présence de Hedgehog, Patched n'inhibe plus Smoothened. Ensuite, la protéine active Smoothened est capable d'inhiber PKA et Slimb, de sorte que la protéine Ci ne soit pas clivée. Cette protéine Ci intacte peut entrer dans le noyau, s'associer à la protéine CPB et agir comme un activateur transcriptionnel , induisant l'expression de gènes de réponse Hedgehog.

Voie de signalisation Hedgehog et cancer

La voie de signalisation Hedgehog est essentielle à la structuration et à l'orientation appropriées des tissus au cours du développement normal de la plupart des animaux. Les protéines Hedgehog induisent une prolifération cellulaire dans certaines cellules et des différenciations dans d'autres. L'activation aberrante de la voie Hedgehog a été impliquée dans plusieurs types de cancers , notamment le carcinome basocellulaire . Cette activation incontrôlée des protéines Hedgehog peut être provoquée par des mutations de la voie signal, qui seraient indépendantes du ligand , ou une mutation qui provoque une surexpression de la protéine Hedgehog, qui serait dépendante du ligand. De plus, l'activation de la voie Hedgehog induite par la thérapie s'est avérée nécessaire pour la progression des tumeurs du cancer de la prostate après une thérapie de privation androgénique . Cette connexion entre la voie de signalisation Hedgehog et les cancers humains peut permettre une intervention thérapeutique possible comme traitement de ces cancers. La voie de signalisation Hedgehog est également impliquée dans la régulation normale des populations de cellules souches et nécessaire à la croissance et à la régénération normales des organes endommagés. Cela peut fournir une autre voie possible pour la tumorigenèse via la voie Hedgehog.

Wnt famille

Figure des trois principales voies de signalisation Wnt dans la transduction du signal biologique.

La famille des protéines Wnt comprend un grand nombre de glycoprotéines riches en cystéine . Les protéines Wnt activent les cascades de transduction du signal via trois voies différentes, la voie canonique Wnt , la voie non canonique de la polarité cellulaire planaire (PCP) et la voie non canonique Wnt/Ca ²⁺ . Les protéines Wnt semblent contrôler un large éventail de processus de développement et ont été considérées comme nécessaires au contrôle de l' orientation du fuseau , de la polarité cellulaire, de l'adhésion médiée par la cadhérine et du développement précoce des embryons dans de nombreux organismes différents. Les recherches actuelles ont indiqué que la dérégulation de la signalisation Wnt joue un rôle dans la formation de tumeurs, car au niveau cellulaire, les protéines Wnt régulent souvent la prolifération cellulaire, la morphologie cellulaire, la motilité cellulaire et le destin cellulaire.

La voie de signalisation canonique Wnt

Voie canonique Wnt sans Wnt.

Dans la voie canonique , les protéines Wnt se fixent à son récepteur transmembranaire de la famille de protéines Frizzled . La liaison de Wnt à une protéine Frizzled active la protéine Disheveled . Dans son état actif, la protéine Disheveled inhibe l'activité de l' enzyme glycogène synthase kinase 3 ( GSK3 ). La GSK3 normalement active empêche la dissociation de la -caténine en protéine APC , ce qui entraîne une dégradation de la -caténine . Ainsi, la GSK3 inhibée permet à la -caténine de se dissocier de l'APC, de s'accumuler et de voyager jusqu'au noyau. Dans le noyau, la β-caténine s'associe au facteur de transcription Lef/Tcf , qui travaille déjà sur l'ADN en tant que répresseur, inhibant la transcription des gènes auxquels il se lie. La liaison de la -caténine à Lef/Tcf fonctionne comme un activateur de transcription, activant la transcription des gènes sensibles à Wnt.

Les voies de signalisation Wnt non canoniques

Les voies Wnt non canoniques fournissent une voie de transduction de signal pour Wnt qui n'implique pas la -caténine . Dans les voies non canoniques, Wnt affecte l' actine et le cytosquelette microtubulaire ainsi que la transcription des gènes .

La voie non canonique de la polarité cellulaire planaire (PCP)

Voie de polarité cellulaire planaire Wnt non canonique.

La voie PCP non canonique régule la morphologie , la division et le mouvement des cellules . Une fois de plus, les protéines Wnt se lient à Frizzled et l'activent de sorte que Frizzled active une protéine Disheveled qui est attachée à la membrane plasmique par l'intermédiaire d'une protéine Prickle et d'une protéine Stbm transmembranaire. L'actif Disheveled active la RhoA GTPase par l'intermédiaire de l'activateur associé de la morphogenèse 1 (Daam1) Disheveled et de la protéine Rac . La RhoA active est capable d'induire des modifications du cytosquelette en activant la kinase associée à Roh (ROCK) et d'affecter directement la transcription des gènes. Active Rac peut induire directement des modifications du cytosquelette et affecter la transcription des gènes par l'activation de JNK.

Le noncanonical Wnt / Ca ^de la voie

Voie Wnt/calcium non canonique.

La voie non canonique Wnt/Ca ²⁺ régule les niveaux de calcium intracellulaire . Encore une fois, Wnt se lie et s'active à Frizzled. Dans ce cas, cependant, Frizzled activé amène une protéine G couplée à activer une phospholipase (PLC), qui interagit avec et divise PIP ₂ en DAG et IP ₃ . IP ₃ peut alors se lier à un récepteur sur le réticulum endoplasmique pour libérer des réserves de calcium intracellulaires, pour induire l'expression génique dépendante du calcium.

Voies de signalisation Wnt et cancer

Les voies de signalisation Wnt sont essentielles dans la signalisation cellule-cellule au cours du développement normal et de l'embryogenèse et sont nécessaires au maintien des tissus adultes. Il n'est donc pas difficile de comprendre pourquoi une perturbation des voies de signalisation Wnt peut favoriser les maladies dégénératives humaines et le cancer .

Les voies de signalisation Wnt sont complexes, impliquant de nombreux éléments différents, et ont donc de nombreuses cibles de dérégulation. Les mutations qui provoquent l'activation constitutive de la voie de signalisation Wnt conduisent à la formation de tumeurs et au cancer. Une activation aberrante de la voie Wnt peut conduire à une augmentation de la prolifération cellulaire. Les recherches actuelles se concentrent sur l'action de la voie de signalisation Wnt, la régulation du choix des cellules souches pour proliférer et s'auto-renouveler. Cette action de la signalisation Wnt dans le contrôle et le maintien possible des cellules souches, peut fournir un traitement possible dans les cancers présentant une signalisation Wnt aberrante.

Superfamille TGF-β

Le « TGF » (Transforming Growth Factor) est une famille de protéines qui comprend 33 membres qui codent pour des polypeptides dimères sécrétés qui régulent le développement. De nombreux processus de développement sont sous son contrôle, notamment la gastrulation, la symétrie des axes du corps, la morphogenèse des organes et l'homéostasie tissulaire chez l'adulte. Tous les ligands du TGF-β se lient aux récepteurs de type I ou de type II, pour créer des complexes hétérotétramiques.

Voie du TGF-β

La voie du TGF-β régule de nombreux processus cellulaires dans le développement d'organismes embryonnaires et adultes, notamment la croissance cellulaire , la différenciation , l' apoptose et l' homéostasie . Il existe cinq types de récepteurs de type II et sept types de récepteurs de type I chez l'homme et d'autres mammifères. Ces récepteurs sont appelés « kinases à double spécificité » car leur domaine kinase cytoplasmique a une faible activité tyrosine kinase mais une forte activité sérine / thréonine kinase. Lorsqu'un ligand de la superfamille TGF-β se lie au récepteur de type II, il recrute un récepteur de type I et l'active en phosphorylant les résidus sérine ou thréonine de sa boîte « GS ». Cela forme un complexe d'activation qui peut ensuite phosphoryler les protéines SMAD.

Voie de signalisation SMAD activée par TGF-β

Parcours SMAD

Il existe trois classes de SMAD :

1. SMAD régulé par récepteur ( R-SMAD )
2. Commun-médiateur SMAD (Co-SMAD)
3. SMAD inhibiteur ( I-SMAD )

Exemples de SMAD dans chaque classe :

La superfamille TGF-β active les membres de la famille SMAD , qui fonctionnent comme des facteurs de transcription. Plus précisément, le récepteur de type I, activé par le récepteur de type II, phosphoryle les R-SMAD qui se lient ensuite au co-SMAD, SMAD4 . Le R-SMAD/Co-SMAD forme un complexe avec l' importine et pénètre dans le noyau, où ils agissent comme des facteurs de transcription et régulent à la hausse ou à la baisse l'expression d'un gène cible.

Des ligands spécifiques du TGF-β entraîneront l'activation des R-SMAD SMAD2/3 ou SMAD1/5 . Par exemple, lorsque l' activine , le Nodal ou le ligand TGF-β se lie aux récepteurs, le complexe récepteur phosphorylé peut activer SMAD2 et SMAD3 par phosphorylation. Cependant, lorsqu'un ligand BMP se lie aux récepteurs, le complexe récepteur phosphorylé active SMAD1 et SMAD5 . Ensuite, les complexes Smad2/3 ou Smad1/5 forment un complexe dimère avec SMAD4 et deviennent des facteurs de transcription . Bien qu'il existe de nombreux R-SMAD impliqués dans la voie, il n'y a qu'un seul co-SMAD, SMAD4 .

Parcours non-SMAD

Les protéines de signalisation non-Smad contribuent aux réponses de la voie TGF-β de trois manières. Premièrement, les voies de signalisation non-Smad phosphorylent les Smads. Deuxièmement, les Smad signalent directement à d'autres voies en communiquant directement avec d'autres protéines de signalisation, telles que les kinases. Enfin, les récepteurs du TGF-β phosphorylent directement les protéines non-Smad.

Membres de la superfamille TGF-β

1. Famille TGF-β

Cette famille comprend TGF-β1 , TGF-β2 , TGF-β3 et TGF-β5. Ils sont impliqués dans la régulation positive et négative de la division cellulaire , la formation de la matrice extracellulaire entre les cellules, l' apoptose et l' embryogenèse . Ils se lient au récepteur TGF-β de type II (TGFBRII).

Le TGF-β1 stimule la synthèse de collagène et de fibronectine et inhibe la dégradation de la matrice extracellulaire . À terme, il augmente la production de matrice extracellulaire par les cellules épithéliales . Les protéines TGF-β régulent l'épithélium en contrôlant où et quand elles se ramifient pour former des canaux rénaux, pulmonaires et des glandes salivaires.

2. Famille des protéines morphogénétiques osseuses (BMP)

Les membres de la famille BMP se sont avérés à l'origine induire la formation osseuse , comme leur nom l'indique. Cependant, les BMP sont très multifonctionnelles et peuvent également réguler l' apoptose , la migration cellulaire , la division cellulaire et la différenciation . Ils précisent également l'axe antéro-postérieur, induisent la croissance et régulent l' homéostasie .

Les BMP se lient au récepteur de protéine morphogénétique osseuse de type II (BMPR2). Certaines des protéines de la famille BMP sont BMP4 et BMP7 . BMP4 favorise la formation osseuse, provoque la mort cellulaire ou signale la formation d' épiderme , selon le tissu sur lequel il agit. BMP7 est crucial pour le développement des reins, la synthèse des spermatozoïdes et la polarisation du tube neural. Les deux BMP4 et BMP7 régulent la stabilité et la maturité traitement ligand, y compris les ligands de dégradation dans les lysosomes. Les BMP agissent en diffusant à partir des cellules qui les créent.

Autres membres de la superfamille TFG-β

• Famille Vg1
• Famille Activine
  • Impliqué dans l' embryogenèse et l' ostéogenèse
  • Régule l' insuline et les hormones hypophysaires , gonadiques et hypothalamiques
  • Facteurs de survie des cellules nerveuses
  • 3 Activines : Activine A , Activine B et Activine AB .
• Facteur neurotrophique dérivé de la glie (GDNF)
  • Nécessaire pour les reins et neurones entériques différenciation
• Facteur inhibiteur müllerien
  • Impliqué dans la détermination du sexe des mammifères
• Nodal
  • Se lie au récepteur de l' activine A de type 2B
  • Forme un complexe récepteur avec le récepteur de l' activine A de type 1B ou avec le récepteur de l' activine A de type 1C .
• Facteurs de croissance et de différenciation (GDF)

Tableau récapitulatif de la voie de signalisation TFG-β

Exemples

Le facteur de croissance et les facteurs de coagulation sont des agents de signalisation paracrine. L'action locale de la signalisation du facteur de croissance joue un rôle particulièrement important dans le développement des tissus. De plus, l'acide rétinoïque , la forme active de la vitamine A , fonctionne de manière paracrine pour réguler l'expression des gènes au cours du développement embryonnaire chez les animaux supérieurs. Chez les insectes, l' Allatostatine contrôle la croissance par action paracrine sur les corps allata.

Chez les organismes matures, la signalisation paracrine est impliquée dans les réponses aux allergènes , la réparation des tissus, la formation de tissu cicatriciel et la coagulation du sang .

Voir également

• Voie dépendante de l'AMPc
• Diaphonie (biologie)
• Signalisation lipidique
• Hormone locale - soit une hormone paracrine, soit une hormone agissant à la fois de manière paracrine et endocrinienne
• Voie de signalisation MAPK
• Netpath - Une ressource organisée de voies de transduction de signal chez l'homme
• Régulateur paracrine

Les références

Liens externes

• Paracrine+Signaling à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
• " paracrine " au dictionnaire médical de Dorland