Microenvironnement tumoral - Tumor microenvironment
Le microenvironnement tumoral (TME) est l'environnement autour d'une tumeur , y compris les vaisseaux sanguins environnants , les cellules immunitaires , les fibroblastes , les molécules de signalisation et la matrice extracellulaire (ECM). La tumeur et le microenvironnement environnant sont étroitement liés et interagissent constamment. Les tumeurs peuvent influencer le microenvironnement en libérant des signaux extracellulaires, en favorisant l'angiogenèse tumorale et en induisant une tolérance immunitaire périphérique , tandis que les cellules immunitaires du microenvironnement peuvent affecter la croissance et l'évolution des cellules cancéreuses .
Histoire
L'importance d'un microenvironnement stromal , en particulier des «plaies» ou des tissus en régénération, est reconnue depuis la fin des années 1800. L'interaction entre la tumeur et son microenvironnement faisait partie de la théorie de Stephen Paget de 1889 sur les «semences et le sol», dans laquelle il postulait que les métastases d'un type particulier de cancer («la graine») métastasaient souvent vers certains sites («le sol ") sur la base de la similitude des sites tumoraux d'origine et secondaires.
Son rôle dans l'atténuation d'une attaque immunitaire attendait la découverte de l'immunité cellulaire adaptative. En 1960, Klein et ses collègues ont découvert que chez la souris, les sarcomes primaires induits par le méthylcholanthrène présentaient une réponse immunitaire antitumorale médiée par les cellules des ganglions lymphatiques aux cellules cancéreuses dérivées de la tumeur primaire. Cette réponse immunitaire n'a cependant pas affecté la tumeur primaire. La tumeur primaire a plutôt établi un microenvironnement qui est fonctionnellement analogue à celui de certains tissus normaux, comme l'œil.
Plus tard, des expériences sur des souris par Halachmi et Witz ont montré que pour la même lignée cellulaire cancéreuse, une plus grande tumorigénicité était évidente in vivo que la même souche inoculée in vitro .
Des preuves non équivoques de l'incapacité chez l'homme d'une réponse immunitaire systémique à éliminer les cellules cancéreuses immunogènes ont été fournies par les études de Boon de 1991 sur les antigènes qui provoquent des réponses spécifiques des lymphocytes T CD8 + chez les patients atteints de mélanome . Un de ces antigènes était MAGE-A1 . La coexistence d'un mélanome évolutif avec des lymphocytes T spécifiques du mélanome n'implique pas implicitement l' immunoédition , mais n'exclut pas la possibilité d'une suppression immunitaire TME.
La découverte de cellules T spécifiques de mélanome chez des patients conduit à la stratégie de transfert de manière adoptive un grand nombre d' en vitro - expansées lymphocytes infiltrant des tumeurs (TIL) qui a montré que le système immunitaire a le potentiel pour le cancer de la commande. Cependant, la thérapie par cellules T adoptive (ACT) avec les TIL n'a pas eu le succès spectaculaire de l'ACT avec les cellules T CD8 + spécifiques du virus . La TME des cancers solides semble être fondamentalement différente de celle des leucémies , dans lesquelles des essais cliniques ACT avec des cellules T chimériques du récepteur d'antigène ont démontré leur efficacité.
Vasculature
80 à 90% des cancers sont des carcinomes ou des cancers qui se forment à partir du tissu épithélial. Ce tissu n'est pas vascularisé, ce qui empêche les tumeurs de croître de plus de 2 mm de diamètre sans induire de nouveaux vaisseaux sanguins. L'angiogenèse est régulée à la hausse pour nourrir les cellules cancéreuses et, par conséquent, le système vasculaire formé diffère de celui du tissu normal.
Perméabilité et effet de rétention améliorés
L'effet de perméabilité et de rétention améliorés (EPR) est l'observation que le système vasculaire des tumeurs fuit souvent et accumule des molécules dans la circulation sanguine dans une plus grande mesure que dans les tissus normaux. Cet effet inflammatoire n'est pas seulement observé dans les tumeurs, mais dans les zones hypoxiques des muscles cardiaques après un infarctus du myocarde . On pense que ce système vasculaire perméable a plusieurs causes, notamment une insuffisance de péricytes et une membrane basale mal formée .
Hypoxie
Le microenvironnement tumoral est souvent hypoxique . À mesure que la masse tumorale augmente, l'intérieur de la tumeur s'éloigne de l'approvisionnement sanguin existant. Alors que l'angiogenèse peut réduire cet effet, la pression partielle d'oxygène est inférieure à 5 mm Hg (le sang veineux a une pression partielle d'oxygène à 40 mm Hg) dans plus de 50% des tumeurs solides localement avancées. L'environnement hypoxique conduit à une instabilité génétique , qui est associée à la progression du cancer, via des mécanismes de réparation à la baisse de l' ADN tels que les voies de réparation par excision des nucléotides (NER) et de réparation des mésappariements (ROR). L'hypoxie provoque également une régulation à la hausse du facteur 1 alpha inductible par l'hypoxie (HIF1-α), qui induit une angiogenèse et est associée à un pronostic plus sombre et à l'activation de gènes associés à des métastases, conduisant, par exemple, à une migration cellulaire accrue et à un remodelage de l'ECM.
Alors qu'un manque d'oxygène peut provoquer un comportement glycolytique dans les cellules, certaines cellules tumorales subissent également une glycolyse aérobie , dans laquelle elles produisent préférentiellement du lactate à partir de glucose même avec un oxygène abondant, appelé effet Warburg . Quelle qu'en soit la cause, cela laisse le micro-environnement extracellulaire acide (pH 6,5–6,9), tandis que les cellules cancéreuses elles-mêmes sont capables de rester neutres (pH 7,2–7,4). Il a été montré que cela induit une plus grande migration cellulaire in vivo et in vitro , éventuellement en favorisant la dégradation de l'ECM.
Cellules stromales
En biologie du cancer, le stroma est défini comme les cellules non malignes présentes dans le microenvironnement tumoral. Le stroma comprend une partie variable de la tumeur entière; jusqu'à 90% d'une tumeur peut être un stroma, les 10% restants étant des cellules cancéreuses. De nombreux types de cellules sont présents dans le stroma, mais quatre types abondants sont les fibroblastes , les cellules T , les macrophages et les cellules endothéliales . Le stroma entourant une tumeur réagit souvent à l'intrusion via l'inflammation, de la même manière qu'il pourrait répondre à une plaie . L'inflammation peut favoriser l'angiogenèse, accélérer le cycle cellulaire et empêcher la mort cellulaire, ce qui augmente la croissance tumorale.
Fibroblastes associés au carcinome
Les fibroblastes associés au carcinome (CAF) sont un groupe hétérogène de fibroblastes dont la fonction est piratée par les cellules cancéreuses et redirigée vers la carcinogenèse. Ces cellules sont généralement dérivées des fibroblastes normaux du stroma environnant mais peuvent également provenir de péricytes , de cellules musculaires lisses, de fibrocytes , de cellules souches mésenchymateuses (CSM, souvent dérivées de la moelle osseuse), ou par transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) ou endothéliale -transition mésenchymateuse (EndMT). Contrairement à leurs homologues normaux, les CAF ne retardent pas la croissance du cancer in vitro . Les CAF remplissent plusieurs fonctions qui soutiennent la croissance tumorale, telles que la sécrétion du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et d'autres signaux pro-angiogéniques pour induire l'angiogenèse. Les CAF peuvent également sécréter le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β), qui est associé à l'EMT, un processus par lequel les cellules cancéreuses peuvent métastaser, et est associé à l'inhibition des cellules T cytotoxiques et des cellules T tueuses naturelles . En tant que fibroblastes, les CAF sont capables de retravailler l'ECM pour inclure plus de signaux de survie paracrines tels que l'IGF-1 et l'IGF-2, favorisant ainsi la survie des cellules cancéreuses environnantes. Les CAF sont également associés à l' effet Warburg inversé où les CAF effectuent une glycolyse aérobie et alimentent en lactate les cellules cancéreuses.
Plusieurs marqueurs identifient les CAF, notamment l'expression de l'actine des muscles lisses α (αSMA), la vimentine , le récepteur α du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-α), le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes β (PDGFR-β), la protéine 1 spécifique des fibroblastes (FSP) -1) et la protéine d'activation des fibroblastes (FAP). Aucun de ces facteurs ne peut être utilisé pour différencier les CAF de toutes les autres cellules par lui-même.
Remodelage de la matrice extracellulaire
Les fibroblastes sont chargés de fixer la plupart des collagènes , de l' élastine , des glycosaminoglycanes , des protéoglycanes (par exemple le perlécan ) et des glycoprotéines dans l'ECM. Comme de nombreux fibroblastes sont transformés en CAF au cours de la carcinogenèse, cela réduit la quantité d'ECM produite et l'ECM produite peut être malformée, comme le collagène est tissé de manière lâche et non plane, voire incurvée. De plus, les CAF produisent des métalloprotéinases matricielles (MMP) qui clivent les protéines dans l'ECM. Les CAF sont également capables de perturber l'ECM par la force, générant une piste qu'une cellule de carcinome peut suivre. Dans les deux cas, la destruction de l'ECM permet aux cellules cancéreuses de s'échapper de leur emplacement in situ et de s'intégrer dans la circulation sanguine où elles peuvent métastaser systématiquement. Il peut également permettre aux cellules endothéliales de passer l'angiogenèse jusqu'au site tumoral.
La destruction de l'ECM module également les cascades de signalisation contrôlées par l'interaction des récepteurs de surface cellulaire et de l'ECM, et révèle également des sites de liaison précédemment cachés, comme l'intégrine alpha-v beta-3 (αVβ3) à la surface des cellules de mélanome peut être ligaturés pour sauver les cellules de l'apoptose après dégradation du collagène. De plus, les produits de dégradation peuvent également avoir des effets en aval qui peuvent augmenter la tumorigénicité des cellules cancéreuses et peuvent servir de biomarqueurs potentiels. La destruction de l'ECM libère également les cytokines et les facteurs de croissance qui y sont stockés (par exemple, VEGF, facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF), facteurs de croissance de type insuline (IGF1 et IGF2), TGF-β, EGF, facteur de croissance de type EGF liant l'héparine. (HB-EGF) et le facteur de nécrose tumorale (TNF), qui peut augmenter la croissance de la tumeur. Le clivage des composants ECM peut également libérer des cytokines qui inhibent la tumorigenèse, comme la dégradation de certains types de collagène peut former de l' endostatine , de la restine, de la canstatine et la tumstatine , qui ont des fonctions anti - angiogéniques .
Le raidissement de l'ECM est associé à la progression tumorale. Ce raidissement peut être partiellement attribué aux CAF sécrétant la lysyl oxydase (LOX), une enzyme qui réticule le collagène IV trouvé dans l'ECM.
Cellules immunitaires
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Cellules suppressives d'origine myéloïde et macrophages associés aux tumeurs
Les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) sont une population hétérogène de cellules d' origine myéloïde ayant le potentiel de réprimer les réponses des lymphocytes T. Ils régulent la réparation des plaies et l'inflammation et se développent rapidement dans le cancer, en corrélation avec le fait que des signes d'inflammation sont observés dans la plupart sinon tous les sites tumoraux. Les tumeurs peuvent produire des exosomes qui stimulent l'inflammation via les MDSC. Ce groupe de cellules comprend certains macrophages associés aux tumeurs (TAM). Les TAM sont un élément central du lien étroit entre l'inflammation chronique et le cancer . Les TAM sont recrutés dans la tumeur en réponse à une inflammation associée au cancer. Contrairement aux macrophages normaux, les TAM manquent d'activité cytotoxique. Les TAM ont été induits in vitro en exposant des progéniteurs de macrophages à différentes cytokines de régulation immunitaire, telles que l' interleukine 4 (IL-4) et l' interleukine 13 (IL-13). Les TAM se rassemblent dans les régions nécrotiques des tumeurs où ils sont associés à la dissimulation des cellules cancéreuses des cellules immunitaires normales en sécrétant de l' interleukine 10 (IL-10), facilitant l'angiogenèse en sécrétant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et l'oxyde nitrique synthase (NOS), soutenant la tumeur croissance en sécrétant le facteur de croissance épidermique (EGF) et en remodelant l' ECM . Les TAM montrent une activation lente du NF-κB , ce qui permet l'inflammation couvante observée dans le cancer. Une quantité accrue de TAM est associée à un pire pronostic. Les TAM représentent une cible potentielle pour de nouvelles thérapies contre le cancer.
Les TAM sont associés à l'utilisation d' exosomes (vésicules utilisées par les cellules de mammifères pour sécréter le contenu intracellulaire) pour délivrer des microARN (miARN) potentialisant l'invasion dans les cellules cancéreuses, en particulier les cellules cancéreuses du sein.
Neutrophiles
Les neutrophiles sont des cellules immunitaires polymorphonucléaires qui sont des composants essentiels du système immunitaire inné . Les neutrophiles peuvent s'accumuler dans les tumeurs et dans certains cancers, tels que l'adénocarcinome pulmonaire, leur abondance sur le site de la tumeur est associée à une aggravation du pronostic de la maladie. Lorsqu'ils sont comparés parmi 22 sous-ensembles de leucocytes infiltrant les tumeurs (TIL), les neutrophiles sont particulièrement importants dans divers cancers, comme l'illustre une méta-analyse de milliers de tumeurs humaines provenant de diverses histologies (appelées PRECOG ) dirigée par Ash Alizadeh et ses collègues de Stanford . Le nombre de neutrophiles (et les précurseurs de cellules myéloïdes) dans le sang peut être augmenté chez certains patients atteints de tumeurs solides. Des expériences chez la souris ont principalement montré que les neutrophiles associés aux tumeurs présentent des fonctions de promotion des tumeurs, mais un plus petit nombre d'études montre que les neutrophiles peuvent également inhiber la croissance tumorale. Les phénotypes neutrophiles sont divers et des phénotypes neutrophiles distincts dans les tumeurs ont été identifiés. Chez la souris, les neutrophiles et les «cellules suppressives dérivées de myéloïdes granulocytaires» sont souvent identifiés par les mêmes anticorps de surface cellulaire en utilisant la cytométrie en flux et il n'est pas clair si ces populations se chevauchent ou sont distinctes.
Lymphocytes infiltrant la tumeur
Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) sont des lymphocytes qui pénètrent dans une tumeur. Les TIL ont une origine commune avec les cellules myéloïdes au niveau de la cellule souche hématopoïétique , mais divergent dans leur développement. La concentration est généralement positivement corrélée. Cependant, ce n'est que dans le mélanome que la greffe autologue de TIL a réussi comme traitement. Les cellules cancéreuses induisent l'apoptose des cellules T activées (une classe de lymphocytes) en sécrétant des exosomes contenant des ligands de mort tels que FasL et TRAIL, et par la même méthode, désactivent la réponse cytotoxique normale des cellules tueuses naturelles (cellules NK). Cela suggère que les cellules cancéreuses travaillent activement pour retenir les TIL.
Cellules T
Les études précliniques sur les souris impliquent des CAF, des TAM et des cellules myélomonocytaires (y compris plusieurs cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC)) dans la restriction de l'accumulation de cellules T à proximité des cellules cancéreuses. Surmonter cette restriction, combiné avec un antagoniste du point de contrôle des lymphocytes T , a révélé des effets antitumoraux améliorés. Le système vasculaire tumoral joue également un rôle actif dans la restriction de l'entrée des lymphocytes T dans le TME.
Les cellules T atteignent les sites tumoraux via le système circulatoire. Le TME semble recruter préférentiellement d'autres cellules immunitaires par rapport aux cellules T de ce système. Un de ces mécanismes est la libération de chimiokines spécifiques du type cellulaire . Un autre est la capacité du TME à modifier post-traductionnellement les chimiokines. Par exemple, la production d'espèces azotées réactives par les MDSC au sein du TME induit la nitration de CCL2 (N-CCL2), qui piège les cellules T dans le stroma des cancers du côlon et de la prostate. N-CCL2 attire les monocytes. Les inhibiteurs de nitration CCL2 ont amélioré l'accumulation de TIL dans les modèles animaux correspondants et ont abouti à une efficacité améliorée de l'ACT.
Un autre inhibiteur des lymphocytes T semble être le ligand inducteur de l' apoptose Fas (FasL) qui se trouve dans le système vasculaire tumoral de types de tumeurs comprenant le cancer des ovaires, du côlon, de la prostate, du sein, de la vessie et du rein. Des niveaux élevés de FasL endothélial sont accompagnés de quelques cellules T CD8 + , mais de cellules T reg abondantes . Dans les modèles précliniques, l'inhibition de FasL a augmenté le rapport des lymphocytes T rejetant les tumeurs aux lymphocytes T reg et la suppression tumorale dépendante des lymphocytes T. L'inhibition de FasL améliore également l'efficacité de l'ACT.
Dans le cancer de l'ovaire, des taux élevés de VEGF et l'expression du ligand régulateur immunitaire B7H3 ( CD276 ) ou du récepteur de l' endothéline B (ET B R) sur les vaisseaux tumoraux sont en corrélation avec une diminution de l'infiltration des lymphocytes T et une détérioration des résultats cliniques. L'inhibition pharmacologique de l'ET B R a augmenté l'adhésion des lymphocytes T aux cellules endothéliales d'une manière dépendante de la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1), augmentant les nombres de TIL chez la souris et une réponse tumorale correspondante. Les inhibiteurs anti-angiogéniques ciblant le VEGF et son récepteur VEGFR2 (approuvé pour le traitement de plusieurs cancers) induisent une normalisation vasculaire. Ceci, à son tour, augmente les TIL et améliore l'ACT et l'efficacité des vaccins dans les modèles précliniques. Le VEGF altère la maturation des DC, offrant un autre moyen d'améliorer les réponses immunitaires intratumorales. En supprimant le régulateur de la signalisation des protéines G, Rgs5 a réduit la fuite des vaisseaux et l'hypoxie, amélioré l'infiltration des cellules T dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques de souris et prolongé la survie des animaux. La normalisation vasculaire est donc probablement plus efficace que la destruction des vaisseaux. Il a été rapporté que l' administration ciblée de t umor necrosis factor-α (TNF-α) normalise les vaisseaux sanguins tumoraux, augmente l'infiltration des lymphocytes T CD8 + et améliore les thérapies vaccinales et ACT, contrairement aux cytokines inflammatoires interféron-γ (IFN-γ).
la reproduction
Les cellules T doivent se reproduire après leur arrivée sur le site de la tumeur pour augmenter encore leur nombre, survivre aux éléments hostiles du TME et migrer à travers le stroma vers les cellules cancéreuses. Le TME fait obstacle aux trois activités. Les ganglions lymphatiques drainants sont l'endroit probable pour la reproduction clonale des cellules T, bien que cela se produise également dans la tumeur. Les modèles précliniques suggèrent que le TME est le site principal du clonage des cellules T spécifiques du cancer et que la réponse réplicative des cellules T CD8 + y est orchestrée par le CD103 + , DC dépendant de Baft3, qui peut efficacement présenter des antigènes de cellules cancéreuses. que les interventions thérapeutiques qui améliorent le CD103 + contribuent au contrôle des tumeurs. Parmi ces stratégies figurent les anticorps dirigés contre le récepteur de l' interleukine-10 (IL10R). Dans un modèle de souris de carcinome mammaire , il neutralise les effets de TAM-produit IL10 , soulagé la suppression de IL12 la production par les CD intratumorale et amélioré les CD8 + effets antitumoraux dépendant des cellules-T de la chimiothérapie. Un résultat similaire a été obtenu en neutralisant le facteur 1 de stimulation des colonies de macrophages , qui a altéré l'accumulation intratumorale de TAM. Une autre stratégie consiste à administrer des complexes anticorps-interféron-β (IFN-β) qui activent les CD intratumorales pour présenter l'antigène de manière croisée aux cellules T CD8 + . Ils sont ciblés contre les récepteurs oncogènes tels que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
L'éradication de la tumeur a eu lieu lorsque PD-L1 (également induit par l'IFN-β agissant sur les CD) a été neutralisé. La fonction DC peut également être affectée par les conditions hypoxiques du TME, qui induit l'expression de PD-L1 sur les DC et d'autres cellules myélomonocytaires en raison de facteurs inductibles par l'hypoxie -1α (HIF-1α) se liant directement à un élément sensible à l'hypoxie dans le Promoteur PD-L1. Même la glycolyse aérobie des cellules cancéreuses peut contrarier les réactions immunitaires locales en augmentant la production de lactate, ce qui induit la polarisation M2 TAM. Une transition phénotypique M1 à M2 des macrophages intratumoraux a été rapportée après l'induction de l'apoptose des cellules cancéreuses dans les tumeurs stromales gastro-intestinales humaines et murines par l' imatinib, inhibiteur de l' oncoprotéine KIT . La désignation des états de polarisation M1 et M2 simplifie à l'extrême la biologie des macrophages, puisqu'au moins six sous-populations TAM différentes sont connues. Par conséquent, les descripteurs phénotypiques TME TAM sont probablement importants.
Le TME peut également altérer directement la prolifération intratumorale des cellules T. L'indole 2,3-dioxygénase (IDO) - qui peut être exprimée par les CD, les MDSC et les cellules cancéreuses - catabolise le tryptophane et génère de la kynurénine . La privation de tryptophane et la génération de son produit métabolique inhibent l'expansion des lymphocytes T clonaux. IDO favorise également la conversion des cellules T en cellules T reg et augmente l' expression d' IL-6 , qui augmente les fonctions MDSC. En conséquence, le déficit génétique IDO1 est associé à une réduction de la charge tumorale et des métastases et à une survie améliorée dans des modèles murins de cancer du poumon et du sein. Le potentiel thérapeutique de l'inhibition de l'IDO, en association avec l'anti-CTLA-4 a été démontré dans le modèle de mélanome B16 et a été associé à une augmentation des cellules T intratumorales. La capacité de l'IDO à bloquer les lymphocytes T reg à la reprogrammation des cellules auxiliaires en soutenant le facteur de transcription Eos et le programme de transcription qu'il régule, supprime également la réponse immunitaire.
Apoptose
Le TME peut limiter la viabilité des lymphocytes T. IDO et PD-L1 peuvent tous deux induire l'apoptose des lymphocytes T. Les produits cellulaires myélomonocytaires qui provoquent l'apoptose comprennent le FasL, le TNF-α et le ligand induisant l'apoptose lié au TNF (TRAIL). Ppp2r2d est un régulateur clé favorisant l'apoptose des lymphocytes T et supprimant la prolifération des lymphocytes T.
TAM et MDSC
Le ciblage des TAM et MDSC intratumoraux peut également réduire la charge tumorale dans les modèles précliniques, à la fois de manière dépendante des cellules T et indépendante des cellules T. Par exemple, l'inhibition du récepteur de chimiokine de type 2 (CCR2), du récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF-1R) et du facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytaires (GM-CSF) dans les modèles précliniques de mélanome, de carcinome pancréatique, mammaire et prostatique a augmenté Cellules T et croissance tumorale restreinte. L'effet a été renforcé par l'anti-CTLA-4 ou l'anti-PD-1 / PD-L1. Ces études n'ont pas déterminé si l'augmentation des cellules T était une conséquence de la viabilité ou de la réplication.
L'inhibition du CSF-1R dans un modèle préclinique de glioblastome multiforme proneural et dans des xénogreffes de gliome dérivé de patients a augmenté la survie et réduit les tumeurs établies d'une manière apparemment indépendante des cellules T qui était en corrélation avec la reprogrammation des macrophages loin d'un phénotype M2. De même, un activateur des TAM, un anticorps agoniste du CD40, administré en association avec le médicament chimiothérapeutique gemcitabine , a supprimé la croissance des PDA de souris de manière indépendante des lymphocytes T, ce qui suggère que les macrophages stimulés peuvent avoir des fonctions anticancéreuses.
Les cellules B régulent les phénotypes TAM dans le carcinome épidermoïde TME. En conséquence, l'épuisement des cellules B a reprogrammé les TAM, réduisant ainsi leur suppression des cellules CD8 et améliorant la chimiothérapie. Un modèle de souris de mélanome autochtone a appauvri les cellules T reg et neutralisé l'IL-10, révélant des propriétés de destruction des tumeurs. Les TAM médient les effets des anticorps antitumoraux et des ligands génétiquement modifiés qui interagissent avec CD47 pour empêcher le système de signalisation CD47 / protéine régulatrice du signal-α (SIRPα) de supprimer la phagocytose des cellules cancéreuses recouvertes d'anticorps .
Distribution spatiale
Les CAF limitent la distribution des lymphocytes T de deux manières. Ils peuvent les exclure physiquement, grâce à leur matrice extracellulaire. La motilité des cellules T était plus élevée dans les régions de fibronectine et de collagène lâches que dans les zones de matrice dense entourant les nids de tumeurs. La collagénase ajoutée pour réduire la rigidité de la matrice ou la chimiokine CCL5 produite expérimentalement par les cellules tumorales a augmenté le mouvement en contact avec les cellules cancéreuses.
Ils peuvent également les exclure via la biosynthèse de CXCL12 . L'appauvrissement conditionnel de ces cellules du stroma d'une tumeur ectopique transplantée et d'un adénocarcinome canalaire pancréatique autochtone (PDA) a permis aux lymphocytes T de contrôler rapidement la croissance tumorale. Cependant, la déplétion doit être limitée à la TME, car ces cellules remplissent des fonctions essentielles dans plusieurs tissus normaux. La «reprogrammation» des cellules FAP + dans le TME avec un analogue de vitamine D peut les neutraliser. Une autre approche peut bloquer leur mécanisme immunosuppresseur. Dans un modèle de souris PDA préclinique, les FAP + CAF ont produit la chimiokine CXCL12, qui est liée par les cellules cancéreuses PDA. Étant donné que les cellules stromales FAP + s'accumulent également dans les lésions inflammatoires non transformées, ce «revêtement» de cellules cancéreuses peut refléter un moyen par lequel les cellules épithéliales «blessées» se protègent des attaques immunitaires. L'administration d'un inhibiteur du récepteur CXCL12 CXCR4 a provoqué la propagation rapide des cellules T parmi les cellules cancéreuses, arrêté la croissance tumorale et stimulé la sensibilité tumorale à l'anti-PD-L1.
Implications cliniques
Développement de médicaments
Les criblages thérapeutiques anticancéreux à haut débit sont réalisés in vitro sans le microenvironnement associé. Cependant, des études examinent également les effets des cellules stroma de soutien et leur résistance au traitement. Ces dernières études ont révélé des cibles thérapeutiques intéressantes dans le microenvironnement, notamment les intégrines et les chimiokines . Celles-ci ont été manquées par les criblages initiaux de médicaments anticancéreux et pourraient également aider à expliquer pourquoi si peu de médicaments sont très puissants in vivo .
Les véhicules nanométriques (~ 20 à 200 nm de diamètre) peuvent transporter des médicaments et d'autres molécules thérapeutiques. Ces thérapies peuvent être ciblées pour extravaser sélectivement le système vasculaire de la tumeur via l'effet EPR. Les nanotransporteurs sont désormais considérés comme l'étalon-or de la thérapie ciblée contre le cancer, car ils peuvent cibler les tumeurs hypovascularisées, telles que les tumeurs de la prostate et du pancréas. Ces efforts comprennent les capside protéiques et les liposomes . Cependant, comme certains tissus normaux importants, tels que le foie et les reins, ont également un endothélium fenêtré, la taille du nanoporteur (10 à 100 nm, avec une plus grande rétention dans les tumeurs observée lors de l'utilisation de nanoparticules plus grands) et la charge (anionique ou neutre) doivent être pris en considération. Les vaisseaux lymphatiques ne se développent généralement pas avec la tumeur, ce qui entraîne une augmentation de la pression du liquide interstitiel , ce qui peut bloquer l'accès à la tumeur.
Thérapies
Anticorps
L'anticorps monoclonal Bevacizumab est cliniquement approuvé aux États-Unis pour traiter une variété de cancers en ciblant le VEGF-A , qui est produit à la fois par les CAF et les TAM, ralentissant ainsi l' angiogenèse .
Le ciblage des récepteurs membranaires immunorégulateurs a réussi chez certains patients atteints de mélanome, de carcinome pulmonaire non à petites cellules , de cancer de la vessie urothéliale et de cancer des cellules rénales. Chez la souris, la thérapie anti -CTLA-4 conduit à l'élimination de la tumeur des cellules T régulatrices Foxp3 + ( cellules T reg ) dont la présence peut altérer la fonction des cellules T effectrices. De même, la thérapie anti-PD-1 / anti-PD-L1 bloque le récepteur inhibiteur PD-1. D'autres réactions inhibitrices de la TME, potentiellement plus fondamentales (comme le cancer colorectal stable aux microsatellites , le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate et le PDA), doivent encore être surmontées. La TME semble aider à exclure les cellules T tueuses du voisinage des cellules cancéreuses.
Inhibiteurs de kinase
De nombreux autres inhibiteurs de kinases à petites molécules bloquent les récepteurs des facteurs de croissance libérés, rendant ainsi la cellule cancéreuse sourde à une grande partie de la signalisation paracrine produite par les CAF et les TAM. Ces inhibiteurs comprennent le sunitinib , le pazopanib , le sorafénib et l' axitinib , qui inhibent tous les récepteurs des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGF-R) et les récepteurs du VEGF (VEGFR). Il a également été démontré que le cannabidiol (un dérivé du cannabis sans effets psychoactifs) inhibe l'expression du VEGF dans le sarcome de Kaposi . Le natalizumab est un anticorps monoclonal qui cible une molécule responsable de l' adhésion cellulaire (intégrine VLA-4) et possède une activité in vitro prometteuse dans les lymphomes à cellules B et les leucémies .
La trabectédine a des effets immunomodulateurs qui inhibent les TAM.
Les liposomes
Les formulations de liposomes qui encapsulent des médicaments anticancéreux pour une absorption sélective dans les tumeurs via l'effet EPR comprennent: Doxil et Myocet , qui encapsulent tous deux la doxorubicine (un intercalant d'ADN et une chimiothérapie commune); DaunoXome, qui encapsule la daunorubicine (un intercalateur d'ADN similaire); et Onco-TCS, qui encapsule la vincristine (une molécule qui induit la formation de microtubules, dérégulant la division cellulaire). Une autre nouvelle utilisation de l'effet EPR provient du paclitaxel lié aux protéines (commercialisé sous le nom commercial Abraxane) où le paclitaxel (une molécule qui dérégule la division cellulaire via la stabilisation des microtubules) est lié à l' albumine pour ajouter du volume et faciliter la livraison.