Inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline-dopamine - Serotonin–norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor

A la recapture de la dopamine de la sérotonine-noradrénaline inhibiteur ( SNDRI ), aussi connu comme un triple inhibiteur de réabsorption ( TRI ), est un type de médicament qui agit comme un combiné inhibiteur de la recapture de la monoamine neurotransmetteurs sérotonine , la noradrénaline et la dopamine . Il le fait en inhibant simultanément le transporteur de la sérotonine (SERT), le transporteur de la noradrénaline (NET) et le transporteur de la dopamine (DAT), respectivement. L'inhibition de la recapture de ces neurotransmetteurs augmente leurs concentrations extracellulaires et, par conséquent, entraîne une augmentation de la neurotransmission sérotoninergique , adrénergique et dopaminergique .

Les SNDRI ont été développés en tant qu'antidépresseurs et traitements potentiels pour d'autres troubles, tels que l' obésité , la dépendance à la cocaïne , le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et la douleur chronique . Ils sont une extension des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), l'ajout d'une action dopaminergique étant censé avoir la possibilité d'augmenter le bénéfice thérapeutique. Cependant, l'augmentation des effets secondaires et le potentiel d'abus sont des préoccupations potentielles de ces agents par rapport à leurs homologues ISRS et SNRI.

Les SNDRI sont similaires aux inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO) tels que la phénelzine et la tranylcypromine en ce qu'ils augmentent l'action des trois principaux neurotransmetteurs monoamines. Ils sont également similaires aux agents libérant de la sérotonine-norépinéphrine-dopamine (SNDRA) comme la MDMA ("ecstasy") et l' α-éthyltryptamine (αET) pour la même raison, bien qu'ils agissent via un mécanisme différent et aient des effets physiologiques et qualitatifs différents.

La cocaïne est un SNDRI d'origine naturelle avec un début rapide et une courte durée (environ deux heures) qui est largement utilisé comme drogue d'abus . Bien que leurs principaux mécanismes d'action soient des antagonistes des récepteurs NMDA , la kétamine et la phencyclidine sont également des SNDRI et sont de la même manière rencontrées comme drogues d'abus.

Les indications

Dépression

Le trouble dépressif majeur (TDM) est la principale raison justifiant la nécessité de développer un SNDRI. Selon l' Organisation mondiale de la santé , la dépression est la principale cause d' invalidité et le 4e contributeur à la charge mondiale de morbidité en 2000. D'ici 2020, la dépression devrait atteindre la 2e place dans le classement des DALY .

On estime qu'environ 16 % de la population est touchée par la dépression majeure, et 1 % est touché par le trouble bipolaire, une ou plusieurs fois au cours de la vie d'un individu. La présence des symptômes courants de ces troubles est collectivement appelée « syndrome dépressif » et comprend une humeur dépressive de longue durée , des sentiments de culpabilité, d'anxiété et des pensées récurrentes de mort et de suicide. D'autres symptômes, notamment une mauvaise concentration, une perturbation des rythmes du sommeil ( insomnie ou hypersomnie ), et une fatigue intense peuvent également survenir. Les patients individuels présentent différents sous-ensembles de symptômes, qui peuvent changer au cours de la maladie, soulignant sa nature multiforme et hétérogène. La dépression est souvent fortement comorbide avec d'autres maladies, par exemple les maladies cardiovasculaires ( infarctus du myocarde , accident vasculaire cérébral ), le diabète , le cancer , les sujets déprimés sont sujets au tabagisme, à la toxicomanie, aux troubles de l'alimentation , à l'obésité, à l'hypertension artérielle, au jeu pathologique et à la dépendance à Internet, et sur moyenne ont une durée de vie plus courte de 15 à 30 ans par rapport à la population générale.

La dépression majeure peut frapper à pratiquement n'importe quel moment de la vie en fonction d'une prédisposition génétique et développementale en interaction avec des événements indésirables de la vie. Bien que courant chez les personnes âgées, au cours du siècle dernier, l'âge moyen d'un premier épisode est tombé à ~30 ans. Cependant, des états dépressifs (avec des caractéristiques subtilement différentes) sont maintenant fréquemment identifiés chez les adolescents et même les enfants. Le diagnostic différentiel (et la prise en charge) de la dépression chez les jeunes populations nécessite des soins et une expérience considérables ; par exemple, une dépression apparente chez les adolescents peut apparaître plus tard pour représenter une phase prodromique de la schizophrénie .

La capacité de travailler, les relations familiales, l'intégration sociale et les soins personnels sont tous gravement perturbés.

La contribution génétique a été estimée à 40-50%. Cependant, des combinaisons de plusieurs facteurs génétiques peuvent être impliquées car un défaut dans un seul gène ne parvient généralement pas à induire les symptômes multiformes de la dépression.

Pharmacothérapie

Il reste un besoin d'agents antidépresseurs plus efficaces. Bien que les deux tiers des patients répondent finalement au traitement antidépresseur, un tiers des patients répondent au placebo et la rémission est souvent sous-maximale ( symptômes résiduels ). En plus de la rechute post-traitement, les symptômes dépressifs peuvent même réapparaître au cours d'un traitement à long terme ( tachyphylaxie ). De plus, les antidépresseurs actuellement disponibles provoquent tous des effets secondaires indésirables, et les nouveaux agents devraient être débarrassés des effets secondaires pénibles des antidépresseurs de première et de deuxième génération.

Un autre inconvénient sérieux de tous les antidépresseurs est la nécessité d'une administration à long terme avant une efficacité thérapeutique maximale. Bien que certains patients présentent une réponse partielle en 1 à 2 semaines, il faut généralement compter un délai de 3 à 6 semaines avant d'atteindre une efficacité totale. En général, ce délai avant le début de l'action est attribué à un éventail de changements adaptatifs à long terme. Ceux-ci incluent la désensibilisation des récepteurs, des altérations des cascades de transduction intracellulaires et de l'expression génique , l'induction de la neurogenèse et des modifications de l'architecture et de la signalisation synaptiques.

La dépression a été associée à une altération de la neurotransmission des voies sérotoninergiques (5-HT), noradrénergiques (NE) et dopaminergiques (DA), bien que la plupart des stratégies de traitement pharmacologique n'améliorent directement que la neurotransmission 5-HT et NE. Chez certains patients dépressifs, les troubles liés à l'AD s'améliorent lors du traitement par antidépresseurs, il est présumé qu'il agit sur les circuits sérotoninergiques ou noradrénergiques, qui affectent alors la fonction de l'AD. Cependant, la plupart des traitements antidépresseurs n'améliorent pas directement la neurotransmission de l'AD, ce qui peut contribuer à des symptômes résiduels, notamment une altération de la motivation , de la concentration et du plaisir .

Les recherches précliniques et cliniques indiquent que les médicaments inhibant la recapture de ces trois neurotransmetteurs peuvent produire un début d'action plus rapide et une plus grande efficacité que les antidépresseurs traditionnels.

La DA peut favoriser les processus neurotrophiques dans l' hippocampe adulte , comme le font la 5-HT et la NA. Il est donc possible que la stimulation de multiples voies de signalisation résultant de l'élévation des trois monoamines puisse expliquer, en partie, une réponse antidépressive accélérée et/ou plus importante.

Des connexions denses existent entre les neurones monoaminergiques. La neurotransmission dopaminergique régule l'activité de la 5-HT et de la NE dans le noyau du raphé dorsal (DR) et le locus coeruleus (LC), respectivement. À son tour, l' aire tegmentale ventrale (VTA) est sensible à la libération de 5-HT et de NE.

Dans le cas des ISRS, la promiscuité entre les transporteurs signifie qu'il peut y avoir plus d'un seul type de neurotransmetteur à considérer (par exemple 5-HT, DA, NE, etc.) comme médiateurs des actions thérapeutiques d'un médicament donné. Les MAT sont capables de transporter des monoamines autres que leur neurotransmetteur « natif ». Il a été conseillé de considérer le rôle des transporteurs de cations organiques (OCT) et du transporteur de monoamine membranaire plasmique (PMAT).

Pour examiner le rôle des transporteurs de monoamine dans des modèles de dépression, des souris knockout (KO) DAT, NET et SERT et des congénères de type sauvage ont été étudiées dans le test de nage forcée (FST), le test de suspension de la queue et la consommation de saccharose. Les effets de DAT KO dans des modèles animaux de dépression sont plus importants que ceux produits par NET ou SERT KO, et il est peu probable qu'ils soient simplement le résultat des effets confusionnels de l'hyperactivité locomotrice ; ainsi, ces données soutiennent la réévaluation du rôle que l'expression du DAT pourrait jouer dans la dépression et les effets antidépresseurs potentiels du blocage du DAT.

Les ISRS étaient destinés à être hautement sélectifs pour se lier à leurs cibles moléculaires. Cependant, cela peut être une simplification excessive, ou du moins controversée, en pensant que des maladies psychiatriques (et neurologiques ) complexes sont facilement résolues par une telle monothérapie . Bien que l'on puisse en déduire que le dysfonctionnement des circuits 5-HT est susceptible d'être une partie du problème, ce n'est qu'un des nombreux neurotransmetteurs dont la signalisation peut être affectée par des médicaments bien conçus tentant de modifier l'évolution de la maladie .

Les troubles du SNC les plus courants sont de nature hautement polygénique ; c'est-à-dire qu'ils sont contrôlés par des interactions complexes entre de nombreux produits géniques. En tant que telles, ces conditions ne présentent pas la base de défaut d'un seul gène qui est si attrayante pour le développement de médicaments hautement spécifiques largement exempts d'effets secondaires indésirables majeurs ("la solution miracle "). Deuxièmement, la nature exacte des interactions qui se produisent entre les nombreux produits géniques généralement impliqués dans les troubles du SNC restent insaisissables et les mécanismes biologiques sous-jacents aux maladies mentales sont mal compris.

La clozapine est un exemple de médicament utilisé dans le traitement de certains troubles du SNC, comme la schizophrénie, qui a une efficacité supérieure précisément en raison de son mode d'action à large spectre . De même, en chimiothérapie anticancéreuse, il a été reconnu que les médicaments actifs sur plus d'une cible ont une probabilité plus élevée d'être efficaces.

De plus, les IMAO non sélectifs et les IRSN TCA sont largement considérés comme ayant une efficacité supérieure aux ISRS normalement choisis comme agents de choix de première intention pour/dans le traitement du TDM et des troubles associés. La raison en est basée sur le fait que les ISRS sont plus sûrs que les IMAO et les ATC non sélectifs. C'est à la fois moins de mortalité en cas de surdosage, mais aussi moins de risque en termes de restrictions alimentaires (cas des IMAO non sélectifs), d'hépatotoxicité (IMAO) ou de cardiotoxicité (ATC).

Applications autres que la dépression

Liste des SNDRI

Produits pharmaceutiques approuvés

La sibutramine (Meridia) est un anorexigène retiré qui est un SNDRI in vitro avec des valeurs de 298 nM au SERT, 5451 au NET, 943 nM au DAT. Cependant, il semble agir comme un promédicament in vivo pour les métabolites qui sont considérablement plus puissants et possèdent des rapports différents d' inhibition de la recapture des monoamines en comparaison, et en conséquence, la sibutramine se comporte contrairement à un IRSN (73 % et 54 % pour la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine inhibition, respectivement) chez des volontaires humains avec seulement une inhibition très faible et probablement sans conséquence de la recapture de la dopamine (16 %). [1]

La venlafaxine (Effexor) est parfois appelée SNDRI, mais est extrêmement déséquilibrée avec des valeurs de 82 nM pour SERT, 2480 nM pour NET et 7647 nM pour DAT, avec un rapport de 1:30:93. Il peut inhiber faiblement la recapture de la dopamine à fortes doses.

Coïncidence

En cours d'essais cliniques

Echec des essais cliniques

Drogues de synthèse

Composés de recherche (aucun enregistrement d'avoir été pris par des humains)

Herbes

Toxicologique

Le dépistage toxicologique est important pour assurer la sécurité des molécules médicamenteuses. À cet égard, le p m -di chloro phényle analogue de venlafaxine a été rejeté immédiatement le développement après son potentiel mutagène a été remise en question . La mutagénicité de ce composé est encore douteuse. Il a été abandonné pour d'autres raisons probablement liées à la vitesse à laquelle il pourrait être mis sur le marché par rapport au composé plus développé, la venlafaxine . Plus récemment, la cancérogénicité du PRC200-SS a également été rapportée .

(+) - CPCA ( " nocaine ") est le 3 R , 4 S pipéridine stéréoisomère de ( phenyltropane basé) RTI-31 . Il ne crée pas de dépendance, bien que cela puisse être dû au fait qu'il s'agit d'un NDRI et non d'un SNDRI. L'analogue β-naphtyle de "Nocaïne" est un SNDRI bien que dans le cas des énantiomères SS et RR . Considérez les analogues pipéridines de la brasofensine et de la tesofensine . Ceux-ci ont été préparés par NeuroSearch (Au Danemark ) par les chimistes Peter Moldt (2002) et Frank Wätjen (2004-2009). Il y a quatre isomères distincts à considérer ( SS , RR , S/R et R/S ). En effet, il existe deux sites d' asymétrie du carbone chiral (ce qui signifie 2 à la puissance n des isomères à considérer où n est le nombre de carbones chiraux). Il s'agit donc d'un couple diastéréo(iso)mérique de racemères. Avec un couple racémique de diastéréomères, il reste la question de syn ( cis ) ou d' anti ( trans ). Dans le cas des phényltropanes, bien qu'il y ait quatre carbones chiraux, il n'y a que huit isomères possibles à considérer. Ceci est basé sur le fait que le composé est bicyclique et ne respecte donc pas l'équation donnée ci-dessus.

Il est compliqué d'expliquer quels isomères sont souhaités. Par exemple, bien qu'Alan P. Kozikowski ait montré que la nocaïne R/S est moins addictive que la nocaïne SS , les études sur les phényltropanes diversement substitués par F. Ivy Carroll et al . ont révélé que les isomères étaient moins susceptibles de provoquer des convulsions , des tremblements et la mort que les isomères trans correspondants (plus précisément, il s'agit des isomères 1 R ,2 R ,3 S ). Bien qu'il faille encore admettre que le RTI-55 a causé la mort à une dose de 100 mg/kg, son indice thérapeutique de sécurité est toujours bien meilleur que les isomères trans correspondants car il s'agit d'un composé plus puissant.

En discutant de la cocaïne et des composés apparentés tels que les amphétamines, il est clair que ces psychostimulants provoquent une augmentation de la pression artérielle, une diminution de l' appétit (et donc une perte de poids ), une augmentation de l'activité locomotrice (LMA) etc. Aux États-Unis, la surdose de cocaïne est l'un des principaux causes d'admissions aux urgences chaque année en raison d'une surdose de drogue. Les gens courent un risque accru de crise cardiaque et d'accident vasculaire cérébral et présentent également un éventail de symptômes psychiatriques, notamment l'anxiété et la paranoïa, etc. Lors du retrait du pont tropane 2C et du passage du RTI-31 au plus simple SS et RS Nocaine, il a été constaté que ces composés possédaient toujours une activité en tant que NDRI mais n'étaient pas de puissants psychostimulants. Par conséquent, cela pourrait être considéré comme une stratégie pour augmenter la sécurité des composés et serait également préférable à utiliser chez les patients qui ne cherchent pas à perdre du poids.

À la lumière du paragraphe ci-dessus, une autre façon de réduire les qualités stimulantes psychomotrices et addictives des stimulants phényltropane consiste à en choisir un qui est relativement sérotoninergique. Cette stratégie a été utilisée avec succès pour le RTI-112 .

Une autre chose qui est importante et doit être mentionnée est le risque de syndrome sérotoninergique lors de l'incorporation de l'élément d'inhibition du transporteur 5-HT dans un composé qui est déjà pleinement actif en tant que NDRI (ou vice versa). Les raisons du syndrome sérotoninergique sont compliquées et mal comprises.

Dépendance

La toxicomanie peut être considérée comme une maladie du système de récompense du cerveau. Ce système, étroitement lié au système d'excitation émotionnelle, est localisé principalement dans les structures limbiques du cerveau. Son existence a été prouvée par la démonstration des "centres de plaisir", qui ont été découverts comme l'emplacement à partir duquel l'auto-stimulation électrique est facilement évoquée. Le principal neurotransmetteur impliqué dans la récompense est la dopamine , mais d'autres monoamines et l' acétylcholine peuvent également participer. Le noyau anatomique du système de récompense sont les neurones dopaminergiques du tegmentum ventral qui se projettent vers le noyau accumbens , l' amygdale , le cortex préfrontal et d'autres structures du cerveau antérieur.

Il existe plusieurs groupes de substances qui activent le système de récompense et elles peuvent produire une dépendance, qui chez l'homme est une maladie chronique et récurrente, caractérisée par une dominance absolue du comportement de recherche de drogue.

Selon diverses études, la probabilité relative que les rongeurs et les primates non humains s'auto-administrent divers psychostimulants qui modulent la neurotransmission monoaminergique est réduite à mesure que les composés dopaminergiques deviennent plus sérotoninergiques.

La découverte ci-dessus a été trouvée pour l'amphétamine et certains de ses analogues diversement substitués, y compris PAL-287, etc.

Le RTI-112 est un autre bon exemple du composé de moins en moins susceptible d'être auto-administré par le sujet de test dans le cas d'un composé dopaminergique qui a également une affinité marquée pour le transporteur de la sérotonine.

WIN 35428 , RTI-31 , RTI-51 et RTI-55 ont tous été comparés et il a été constaté qu'il y avait une corrélation négative entre la taille de l'atome d'halogène et le taux d'auto-administration (en se déplaçant à travers la série). Le taux d'apparition était en partie responsable de cela, bien que l'augmentation de la puissance des composés pour le transporteur de la sérotonine ait également joué un rôle.

Une autre preuve que la 5-HT atténue les actions de renforcement des médicaments dopaminergiques provient de la co-administration de psychostimulants avec des ISRS, et la combinaison phen/fen s'est également avérée avoir un potentiel d'abus limité par rapport à l'administration de phentermine seule.

Il est peu probable que le blocage de NET joue un rôle majeur dans la médiation du comportement addictif. Cette découverte est basée sur la prémisse que la désipramine n'est pas auto-administrée, et également sur le fait que l' atomoxétine NRI ne se renforçait pas. Cependant, il a tout de même été démontré qu'il facilitait la neurotransmission dopaminergique dans certaines régions du cerveau telles que le cœur du PFC .

Relation avec la cocaïne

La cocaïne est un SNDRI à courte durée d'action qui exerce également des actions pharmacologiques auxiliaires sur d'autres récepteurs. La cocaïne est un inhibiteur relativement "équilibré", bien que la facilitation de la neurotransmission dopaminergique soit ce qui a été lié aux effets renforçants et addictifs. De plus, la cocaïne présente de sérieuses limitations en termes de cardiotoxicité en raison de son activité anesthésique locale . Des milliers de consommateurs de cocaïne sont admis chaque année dans des unités d'urgence aux États-Unis à cause de cela ; ainsi, le développement de médicaments de substitution plus sûrs pour l'abus de cocaïne pourrait potentiellement avoir des avantages significatifs pour la santé publique.

Bon nombre des SNDRI en cours de développement présentent des degrés divers de similitude avec la cocaïne en termes de structure chimique . Il y a eu des spéculations sur la question de savoir si les nouveaux SNDRI auront un potentiel d'abus comme la cocaïne. Cependant, pour le traitement pharmacothérapeutique de la dépendance à la cocaïne, il est avantageux qu'un médicament de substitution soit au moins faiblement renforçant car cela peut servir à retenir les toxicomanes dans les programmes de traitement :

... des propriétés de renforcement limitées dans le contexte des programmes de traitement peuvent être avantageuses, contribuant à une meilleure observance du patient et à une efficacité accrue des médicaments.

Cependant, tous les SNDRI ne sont pas auto-administrés de manière fiable par les animaux. Les exemples comprennent:

  • Le PRC200-SS n'a pas été auto-administré de manière fiable.
  • Le RTI-112 n'a pas été auto-administré car à faibles doses le composé occupe préférentiellement le SERT et non le DAT.
  • Tesofensine était pas non plus fiable auto-administré par l' homme stimulant toxicomanes .
  • Le nocaine analogique JZAD-IV-22 seulement partiellement substitué à la cocaïne chez les animaux, mais aucun produit de l'activation psychomotrice de la cocaïne, qui est un marqueur de trait pour la dépendance stimulant.

Légalité

La cocaïne est une drogue contrôlée (classe A au Royaume-Uni ; annexe II aux États-Unis) ; il n'a pas été entièrement interdit dans la plupart des pays, car malgré un certain « potentiel d'abus », il est reconnu qu'il a des utilisations médicales.

Brasofensine a été fait "classe A" au Royaume-Uni en vertu de la MDA (loi sur l'abus de drogues). Le procédé semi-synthétique de fabrication du BF utilise de la cocaïne comme matière première.

La naphyrone est apparue pour la première fois en 2006 comme l'un des nombreux analogues de la pyrovalérone conçus par le célèbre chimiste médicinal P. Meltzer et al. Lorsque les drogues de synthèse méphédrone et méthylone ont été interdites au Royaume-Uni, les vendeurs de ces produits chimiques ont dû trouver un substitut approprié. La méphédrone et la méthylone affectent les mêmes substances chimiques dans le cerveau qu'un SNDRI, bien qu'on pense qu'elles agissent comme des libérateurs de monoamine et non par le mécanisme d'inhibition de la recapture. Peu de temps après, la méphédrone et la méthylone ont été interdites (qui étaient devenues très populaires au moment où elles ont été illégales), la naphyrone est apparue sous le nom commercial NRG-1. NRG-1 a été rapidement illégal, bien qu'on ne sache pas si son utilisation a entraîné des hospitalisations ou des décès.

Rôle des neurotransmetteurs monoamines

Hypothèse de la monoamine

L' hypothèse originale de la monoamine postule que la dépression est causée par une déficience ou des déséquilibres dans les neurotransmetteurs monoamines (5-HT, NE et DA). C'est le sujet central de la recherche sur la dépression depuis environ 50 ans; il a depuis évolué vers la notion que la dépression survient par des altérations des neurones cibles (en particulier, les dendrites) dans les voies des monoamines.

Lorsque la réserpine (un alcaloïde utilisé dans le traitement de l' hypertension et de la psychose ) a été introduite pour la première fois en Occident depuis l' Inde en 1953, il a été démontré de manière inattendue que le médicament produisait des symptômes de type dépression. Des tests supplémentaires ont permis de révéler que la réserpine provoque un épuisement des concentrations de monoamine dans le cerveau. L'effet de la réserpine sur les concentrations de monoamine résulte du blocage du transporteur de monoamine vésiculaire , conduisant à leur catabolisme accru par la monoamine oxydase. Cependant, tout le monde n'a pas été convaincu par les affirmations selon lesquelles la réserpine est dépressogène, certains auteurs ( David Healy en particulier) ont même affirmé qu'elle était antidépressive.

La tétrabénazine , un agent similaire à la réserpine, qui épuise également les réserves de catécholamines, et à un moindre degré la 5-HT, s'est avérée induire une dépression chez de nombreux patients.

L'iproniazide , un inhibiteur de la MAO, a été noté pour élever l'humeur chez les patients déprimés au début des années 1950, et peu de temps après, il a été démontré qu'il entraînait une augmentation de la NA et de la 5-HT.

Hertting et al. ont démontré que le premier TCA, l'imipramine, inhibait l'absorption cellulaire de NA dans les tissus périphériques. De plus, il a été démontré que les deux agents antidépresseurs empêchent la sédation induite par la réserpine. De même, l'administration de DOPA à des animaux de laboratoire s'est avérée inverser la sédation induite par la réserpine ; une découverte reproduite chez l'homme. L'amphétamine, qui libère la NA des vésicules et empêche la recapture, a également été utilisée dans le traitement de la dépression à l'époque avec un succès variable.

En 1965, Schildkraut a formulé la théorie des catécholamines de la dépression. Ce fut par la suite l'article le plus largement cité dans l' American Journal of Psychiatry . La théorie indiquait que « certaines dépressions, sinon toutes, sont associées à une carence absolue ou relative en catécholamines, en particulier en noradrénaline (NA), au niveau des sites récepteurs adrénergiques fonctionnellement importants du cerveau. Cependant, l'exaltation peut être associée à un excès de de telles amines."

Peu de temps après la publication de l'hypothèse des catécholamines de Schildkraut, Coppen a proposé que la 5-HT, plutôt que la NA, était le neurotransmetteur le plus important dans la dépression. Ceci était basé sur des preuves similaires à celles qui ont produit la théorie NA, car la réserpine, l'imipramine et l'iproniazide affectent le système 5-HT, en plus du système noradrénergique. Il a également été soutenu par des travaux démontrant que si les niveaux de catécholamines étaient épuisés jusqu'à 20 % mais que la neurotransmission 5-HT restait inchangée, il n'y avait pas de sédation chez les animaux. Parallèlement à cela, la principale observation favorisant la théorie de la 5-HT était que l'administration d'un IMAO en conjonction avec du tryptophane (précurseur de la 5-HT) augmentait l'humeur chez les patients témoins et potentialisait l'effet antidépresseur de l'IMAO. Par contre, la combinaison d'un IMAO avec la DOPA n'a pas produit d'avantage thérapeutique.

L'insertion d'un atome de chlore dans l'imipramine conduit à la clomipramine , un médicament beaucoup plus sélectif SERT que le composé parent.

La clomipramine était un prédécesseur du développement des ISRS les plus récents. Il fut en effet un temps avant les ISRS où les NRI sélectifs étaient envisagés (cf talopram et melitracen ). En fait, on pense également que la nisoxétine NRI sélective a été découverte avant l'invention de la fluoxétine . Cependant, les NRI sélectifs n'ont pas été promus de la même manière que les ISRS, peut-être en raison d'un risque accru de suicide. Cela a été pris en compte sur la base de l'effet énergisant que ces agents ont. De plus, les INR présentent un risque supplémentaire d' hypertension pour la sécurité, qui n'est pas observé pour les ISRS. Néanmoins, les NRI ont encore trouvé des utilisations.

Un soutien supplémentaire à l'hypothèse de la monoamine est venu d'études sur l'épuisement des monoamines :

  • L'alpha-méthyl- p- tyrosine ( AMPT ) est un inhibiteur de l' enzyme tyrosine hydroxylase qui sert à inhiber la synthèse des catécholamines. L'AMPT a entraîné une résurgence des symptômes dépressifs chez les patients améliorés par la désipramine, un inhibiteur de la recapture de la NE (NRI), mais pas par l'ISRS fluoxétine. Les changements d'humeur induits par l'AMPT peuvent être médiés par des diminutions de la noradrénaline, tandis que les changements dans l'attention sélective et la motivation peuvent être médiés par la dopamine.
  • L'épuisement alimentaire des précurseurs de l'AD, la phénylalanine et la tyrosine, n'entraîne pas la rechute des patients anciennement déprimés sans traitement.
  • L'administration de fenclonine ( para- chlorophénylalanine) peut entraîner une déplétion de la 5-HT. Le mécanisme d'action pour cela est via l' inhibition de la tryptophane hydroxylase . Dans les années 1970, l'administration de parachlorophénylalanine a provoqué une rechute des symptômes dépressifs des patients traités, mais elle est considérée comme trop toxique pour être utilisée aujourd'hui.
  • Bien que l'épuisement du tryptophane - le facteur limitant la vitesse de synthèse de la sérotonine - n'influence pas l'humeur des volontaires sains et des patients dépressifs non traités, il provoque une rechute rapide des symptômes dépressifs chez environ 50 % des patients en rémission qui sont ou ont récemment été traités avec des antidépresseurs sélectifs de la sérotonine.

Dopaminergique

Il semble y avoir un schéma de symptômes actuellement insuffisamment traités par les antidépresseurs sérotoninergiques – perte de plaisir (anhédonie), motivation réduite, perte d'intérêt, fatigue et perte d'énergie, retard moteur, apathie et hypersomnie. L'ajout d'un composant pro-dopaminergique dans une thérapie à base de sérotonine devrait permettre de remédier à certaines de ces lacunes.

Plusieurs sources de données suggèrent qu'une fonction atténuée du système dopaminergique peut jouer un rôle important dans la dépression :

  • Les troubles de l'humeur sont très fréquents dans les pathologies caractérisées par un déficit de transmission centrale de l'AD comme la maladie de Parkinson (MP). La prévalence de la dépression peut atteindre jusqu'à 50 % des personnes atteintes de la MP.
  • Les patients prenant des antagonistes dopaminergiques puissants tels que ceux utilisés dans le traitement de la psychose sont plus susceptibles que la population générale de souffrir de symptômes de dépression.
  • Les données d'études cliniques ont montré que les agonistes DA, tels que la bromocriptine , le pramipexole et le ropinirole , présentent des propriétés antidépressives.
  • Il a également été démontré que l' amineptine , un dérivé du TCA qui inhibe principalement la recapture de l'AD et possède une activité noradrénergique et sérotoninergique minimale, possède une activité antidépressive. Un certain nombre d'études ont suggéré que l'amineptine a une efficacité similaire aux ATC, IMAO et ISRS. Cependant, l'amineptine n'est plus disponible comme traitement de la dépression en raison de rapports faisant état d'un potentiel d'abus.
  • La sélégiline MAOI sélective de sous-type B (un médicament développé pour le traitement de la MP) a maintenant été approuvée pour le traitement de la dépression sous la forme d'un patch transdermique ( Emsam ). Pour une raison quelconque, il y a eu de nombreux rapports d'utilisateurs prenant ce médicament en conjonction avec la β- phénéthylamine .
  • La prise de psychostimulants pour soulager la dépression est une stratégie bien éprouvée, bien que dans un contexte clinique, l'utilisation de ces médicaments soit généralement interdite en raison de leur forte propension à la dépendance.
  • Lorsque les utilisateurs se retirent de drogues psychostimulantes (en particulier, l'amphétamine), ils éprouvent des symptômes de dépression. Cela est probablement dû au fait que le cerveau entre dans un état hypodopaminergique, bien que la noradrénaline puisse également jouer un rôle.

Pour que ces médicaments soient renforçants, ils doivent bloquer plus de 50 % du DAT dans un délai relativement court (<15 minutes après l'administration) et nettoyer le cerveau rapidement pour permettre une administration répétée rapide.

En plus de l'humeur, ils peuvent également améliorer les performances cognitives, bien que cela reste à démontrer chez l'homme.

Le taux d'élimination du corps est plus rapide pour le ritalin que pour l'amphétamine ordinaire.

Noradrénergique

Les niveaux réduits de NA proposés par Schildkraut suggèrent qu'il y aurait une régulation positive compensatrice des récepteurs β-adrénergiques. Malgré des résultats incohérents à l'appui, des preuves plus cohérentes démontrent que le traitement chronique avec des antidépresseurs et une thérapie par électrochocs (ECT) diminuent la densité des récepteurs β-adrénergiques dans le cerveau antérieur du rat. Cela a conduit à la théorie selon laquelle une régulation négative des récepteurs β-adrénergiques était nécessaire pour l'efficacité clinique des antidépresseurs. Cependant, certains des antidépresseurs nouvellement développés n'altèrent pas, voire n'augmentent pas la densité des récepteurs β-adrénergiques.

Un autre adrénorécepteur impliqué dans la dépression est l' adrénorécepteur 2 présynaptique. Un traitement chronique à la désipramine chez le rat a diminué la sensibilité des récepteurs 2 -adrénergiques, une constatation étayée par le fait que l'administration de clonidine a entraîné une augmentation significative de l'hormone de croissance (une mesure indirecte de l' activité des récepteurs 2 -adrénergiques), bien que les études sur les plaquettes se soient révélées incohérentes. Cette hypersensibilité de α 2 -adrénergique a été postulé pour diminuer locus coeruleus (le principal site de projection de NA dans le système nerveux central, SNC) l' activité NA conduisant à la dépression.

En plus d'améliorer la libération de NA, l' antagonisme des récepteurs 2 -adrénergiques augmente également la neurotransmission sérotoninergique en raison du blocage des récepteurs 2 -adrénergiques présents sur les terminaisons nerveuses 5-HT.

Sérotoninergique

La 5-hydroxytryptamine (5-HT ou sérotonine) est une importante molécule de signalisation intercellulaire que l'on trouve dans tous les embranchements animaux. Chez les mammifères, des concentrations substantielles de 5-HT sont présentes dans les systèmes nerveux central et périphérique, le tractus gastro-intestinal et le système cardiovasculaire. La 5-HT est capable d'exercer une grande variété d'effets biologiques en interagissant avec des récepteurs spécifiques liés à la membrane, et au moins 13 sous-types distincts de récepteurs 5-HT ont été clonés et caractérisés. A l'exception de la 5-HT 3 sous - type de récepteur, qui est un canal ionique activé par l' émetteur, les récepteurs 5-HT sont membres du récepteur couplé à la protéine G 7-transmembranaire superfamille. Chez l'homme, le système sérotoninergique est impliqué dans divers processus physiologiques tels que les cycles veille-sommeil, le maintien de l'humeur, le contrôle de la prise alimentaire et la régulation de la pression artérielle. Conformément à cela, les médicaments qui affectent les cellules contenant de la 5-HT ou les récepteurs 5-HT sont des traitements efficaces pour de nombreuses indications, notamment la dépression, l'anxiété, l'obésité, les nausées et la migraine.

Parce que la sérotonine et la mélatonine, une hormone apparentée, sont impliquées dans la promotion du sommeil, elles contrebalancent l'action favorisant l'éveil de la neurotransmission catécholaminergique accrue. Cela s'explique par la sensation de léthargie que peuvent produire certains ISRS, bien que les ATC et les antipsychotiques puissent également provoquer une léthargie, bien que par le biais de mécanismes différents.

La suppression de l'appétit est liée à l' activation du récepteur 5-HT 2C comme par exemple a été rapporté récemment pour PAL-287.

L' activation du 5-HT 2C récepteur a été décrit comme « panicogen » par les utilisateurs de ligands pour ce récepteur (par exemple, mCPP ). L'antagonisme du récepteur 5-HT 2C est connu pour augmenter la production dopaminergique. Bien que les ISRS avec des actions antagonistes 5-HT 2C aient été recommandés pour le traitement de la dépression, des agonistes des récepteurs 5-HT 2C ont été suggérés pour le traitement de la dépendance à la cocaïne car ils seraient anti-addictifs. Néanmoins, le 5-HT 2C est connu pour être rapidement régulé à la baisse lors de l'administration répétée d'un agent agoniste, et est en fait antagonisé.

Les médicaments de type azapirone (par exemple, la buspirone ), qui agissent comme des agonistes des récepteurs 5-HT 1A et des agonistes partiels ont été développés comme agents anxiolytiques qui ne sont pas associés au profil de dépendance et d'effets secondaires des benzodiazépines. On pense également que la neurogenèse hippocampique produite par divers types d'antidépresseurs est médiée par les récepteurs 5-HT 1A . L'administration systémique d'un agoniste 5-HT 1A induit également la libération d' hormone de croissance et d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) par des actions dans l' hypothalamus .

Antidépresseurs actuels

La plupart des antidépresseurs sur le marché ciblent aujourd'hui le système monoaminergique.

ISRS

La classe d'antidépresseurs la plus couramment prescrite aux États-Unis aujourd'hui sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Ces médicaments inhibent l'absorption du neurotransmetteur 5-HT en bloquant le SERT, augmentant ainsi sa concentration synaptique et se sont avérés être efficaces dans le traitement de la dépression, mais la dysfonction sexuelle et le gain de poids sont deux effets secondaires très fréquents qui entraînent arrêt du traitement.

Bien que de nombreux patients bénéficient des ISRS, on estime qu'environ 50 % des personnes dépressives ne répondent pas de manière adéquate à ces agents. Même chez les expéditeurs, une rechute est souvent observée après l'arrêt du médicament. La limitation majeure des ISRS concerne leur délai d'action. Il semble que l'efficacité clinique des ISRS ne se manifeste qu'après quelques semaines.

Les ISRS peuvent être associés à une foule d'autres médicaments, notamment le bupropion , les antagonistes 2 adrénergiques (par exemple, la yohimbine) ainsi que certains des antipsychotiques atypiques. Les agents d'augmentation se comporteraient en synergie avec les ISRS bien que ceux-ci aient clairement moins de valeur que la prise d'un seul composé contenant tous les éléments pharmacophoriques nécessaires par rapport à la consommation d'un mélange de différents composés. On ne sait pas exactement quelle en est la raison, bien que la facilité de dosage soit probablement un facteur considérable. De plus, les composés uniques sont plus susceptibles d'être approuvés par la FDA que les médicaments contenant plus d'un ingrédient pharmaceutique (polythérapies).

Un certain nombre de SRI étaient en cours de développement et avaient des interactions auxiliaires avec d'autres récepteurs. Des agents particulièrement remarquables se sont comportés comme des ISRS co-articulés avec une activité antagoniste supplémentaire au niveau des récepteurs 5-HT 1A . Les récepteurs 5-HT 1A sont localisés aussi bien présynaptiquement que post-synaptiquement. Ce sont les récepteurs présynaptiques qui fonctionneraient comme des autorécepteurs (cf. études réalisées avec le pindolol ). Il a été démontré que ces agents provoquent une augmentation plus importante du pourcentage d'élévation de la 5-HT extracellulaire par rapport à la ligne de base que ce n'était le cas pour les ISRS mesurés par microdialyse in vivo.

NRI

Les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (INR) tels que la réboxétine empêchent la recapture de la noradrénaline, offrant un mécanisme d'action différent pour traiter la dépression. Cependant, la réboxétine n'est pas plus efficace que les ISRS dans le traitement de la dépression. De plus, l' atomoxétine a trouvé une utilisation dans le traitement du TDAH en tant qu'alternative non addictive au Ritalin . La structure chimique de l'atomoxétine est étroitement liée à celle de la fluoxétine (un ISRS) et aussi de la duloxétine (SNRI).

NDRI

Le bupropion est un antidépresseur couramment prescrit qui agit comme un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (NDRI). Il empêche la recapture de NA et DA (faiblement) en bloquant les transporteurs correspondants, entraînant une augmentation de la neurotransmission noradrénergique et dopaminergique. Ce médicament ne provoque pas de dysfonctionnement sexuel ou de gain de poids comme les ISRS, mais a une incidence plus élevée de nausées. Le méthylphénidate est un exemple beaucoup plus fiable d'un NDRI (l'action qu'il affiche sur le DAT obtient généralement un traitement préférentiel). Le méthylphénidate est utilisé dans le traitement du TDAH , son utilisation dans le traitement de la dépression n'a pas été rapportée, il est présumé en raison de ses effets psychomoteurs activateurs et de son action de renforcement positif . Il existe également des rapports sur l'utilisation du méthylphénidate dans le traitement de la dépendance aux psychostimulants, en particulier la dépendance à la cocaïne, puisque les actions addictives de cette drogue sont censées être médiées par le neurotransmetteur dopamine.

SNRI

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) tels que la venlafaxine (Effexor), son métabolite actif la desvenlafaxine (Pristiq) et la duloxétine (Cymbalta) empêchent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, mais leur efficacité semble n'être que légèrement supérieure à celle des ISRS.

La sibutramine est le nom d'un coupe-faim à base d'IRSN utilisé dans le traitement de l' obésité . Cela a été exploré dans le traitement de la dépression, mais s'est avéré ne pas être efficace.

La sibutramine et la venlafaxine sont toutes deux à base de phénéthylamine . À fortes doses, la venlafaxine et la sibutramine commenceront à produire des effets dopaminergiques. Il est peu probable que l'inhibition de la recapture de l'AD soit pertinente aux doses cliniquement approuvées.

IMAO

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ont été les premiers antidépresseurs à être introduits. Ils ont été découverts entièrement par hasard. L'iproniazide (le premier IMAO) a été développé à l'origine comme agent antituberculeux , mais il s'est ensuite avéré de manière inattendue qu'il présentait une activité antidépressive.

L'isoniazide a également montré une activité en tant qu'antidépresseur, même s'il ne s'agit pas d'un IMAO. Cela a conduit certaines personnes à se demander si c'est une propriété de l'hydrazine, qui est responsable de la médiation de l'effet antidépresseur, allant même jusqu'à affirmer que l'activité IMAO pourrait être un effet secondaire secondaire. Cependant, avec la découverte de la tranylcypromine (le premier IMAO non hydrazine), il a été démontré que l'IMAO serait à la base de la bioactivité antidépressive de ces agents. L'étryptamine est un autre exemple d'un IMAO non hydrazine qui a été introduit.

Les IMAO agissent en inhibant les enzymes monoamine oxydase qui, comme leur nom l'indique, décomposent les neurotransmetteurs monoamines. Cela conduit à une augmentation des concentrations de la plupart des neurotransmetteurs monoamines dans le cerveau humain, la sérotonine, la noradrénaline, la dopamine et la mélatonine. Le fait qu'ils soient plus efficaces que les antidépresseurs de nouvelle génération est ce qui amène les scientifiques à développer de nouveaux antidépresseurs qui ciblent un plus grand nombre de neurotransmetteurs. Le problème avec les IMAO est qu'ils ont de nombreux effets secondaires potentiellement dangereux tels que l'hypotension, et qu'il existe un risque d'interactions alimentaires et médicamenteuses pouvant entraîner un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel ou une crise hypertensive. Bien que les IMAO sélectifs puissent réduire, voire éliminer ces risques, leur efficacité a tendance à être moindre.

Les IMAO peuvent traiter préférentiellement la dépression résistante au TCA, en particulier chez les patients présentant des caractéristiques telles que la fatigue, l'inhibition de la volition, le retard moteur et l'hypersomnie. Cela peut être fonction de la capacité des IMAO à augmenter les niveaux synaptiques de DA en plus de la 5-HT et de la NE. Les IMAO semblent également être efficaces dans le traitement de la fatigue associée à la fibromyalgie (FM) ou au syndrome de fatigue chronique (SFC).

Bien qu'un nombre important d'IMAO aient été approuvés dans les années 1960, nombre d'entre eux ont été retirés du marché aussi rapidement qu'ils ont été introduits. La raison en est qu'ils étaient hépatotoxiques et pouvaient provoquer une jaunisse .

TCA

Le premier antidépresseur tricyclique ( ATC ), l' imipramine (Tofranil), était dérivé du médicament antipsychotique chlorpromazine , qui a été développé comme un agent antihistaminergique utile avec une utilisation possible comme sédatif hypnotique. L'imipramine est un iminodibenzyl ( dibenzazépine ).

Les ATC tels que l'imipramine et l'amitriptyline empêchent généralement la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline.

C'est le blocage histaminiergique (H 1 ), muscarinique acétylcholinergique (M 1 ) et alpha adrénergique (α 1 ) qui est responsable des effets secondaires des ATC. Ceux-ci incluent la somnolence et la léthargie, les effets secondaires anticholinergiques et l'hypotension. En raison de l'écart étroit entre leur capacité à bloquer les pompes d'absorption des amines biogènes et l'inhibition des canaux sodiques rapides, même une surdose modeste de l'un des ATC pourrait être mortelle. Les ATC ont été, pendant 25 ans, la principale cause de décès par surdose dans de nombreux pays. Les patients traités avec des antidépresseurs sont enclins à tenter de se suicider et une méthode qu'ils utilisent consiste à prendre une surdose de leurs médicaments.

Un autre exemple d' ATC est l' amineptine qui est la seule à fonctionner comme un DRI . Il n'est plus disponible.

Échec des SNDRI pour la dépression

Les SNDRI font l'objet d'investigations pour le traitement du trouble dépressif majeur depuis un certain nombre d'années mais, en 2015, n'ont pas répondu aux attentes d'efficacité dans les essais cliniques . En outre, l'augmentation d'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline avec la lisdexamfétamine , un agent libérant de la noradrénaline et de la dopamine , n'a récemment pas réussi à se séparer du placebo dans les essais cliniques de phase III sur des personnes souffrant de dépression résistante au traitement , et le développement clinique a ensuite été interrompu. Ces événements ont jeté le doute sur le bénéfice potentiel de l' augmentation dopaminergique du traitement antidépresseur sérotoninergique et noradrénergique conventionnel . En tant que tel, le scepticisme a été jeté sur la promesse des SNDRI restants qui sont encore à l'essai, tels que l' ansofaxine (actuellement en essais de phase I ), dans le traitement de la dépression.

Voir également

Les références

Liens externes