Médiateurs spécialisés pro-résolution - Specialized pro-resolving mediators
Les médiateurs pro-résolution spécialisés ( SPM , également appelés médiateurs pro-résolution spécialisés ) sont une classe importante et croissante de molécules de signalisation cellulaire formées dans les cellules par le métabolisme des acides gras polyinsaturés (AGPI) par une ou une combinaison de lipoxygénase , cyclooxygénase et cytochrome P450 enzymes monooxygénases. Des études précliniques , principalement sur des modèles animaux et des tissus humains, impliquent la SPM dans l'orchestration de la résolution de l' inflammation . Les membres éminents comprennent les résolvines et les protectines .
Les SPM rejoignent la longue liste des autres agents physiologiques qui tendent à limiter l'inflammation (voir Inflammation § Résolution ) dont les glucocorticoïdes , l' interleukine 10 (une cytokine anti-inflammatoire), l' antagoniste des récepteurs de l'interleukine 1 (un inhibiteur de l'action de la cytokine pro-inflammatoire, l' interleukine 1 ), l' annexine A1 (un inhibiteur de la formation de métabolites pro-inflammatoires des acides gras polyinsaturés ), et les résolvines gazeuses, le monoxyde de carbone (voir Monoxyde de carbone § Physiologie ), le monoxyde d'azote (voir Oxyde nitrique § Fonctions biologiques ), et le sulfure d'hydrogène (voir Sulfure d'hydrogène § Fonction dans le corps et Sulfure d'hydrogène § Implication dans les maladies ).
Les rôles absolus et relatifs de la SPM ainsi que d'autres agents anti-inflammatoires physiologiques dans la résolution des réponses inflammatoires humaines restent à définir avec précision. Cependant, des études suggèrent que les SPM synthétiques qui résistent à l'inactivation métabolique promettent d'être des outils pharmacologiques cliniquement utiles pour prévenir et résoudre un large éventail de réponses inflammatoires pathologiques ainsi que la destruction des tissus et la morbidité que ces réponses provoquent. Sur la base d'études sur des modèles animaux, les maladies basées sur l'inflammation qui peuvent être traitées par de tels analogues de SPM métaboliquement résistants incluent non seulement des réponses pathologiques et tissulaires aux agents pathogènes envahissants, mais également un large éventail de conditions pathologiques dans lesquelles l'inflammation est un facteur contributif tel que l'allergie les maladies inflammatoires (par exemple l' asthme , la rhinite ), des maladies auto - immunes (par exemple l' arthrite rhumatoïde , le lupus érythémateux systémique ), le psoriasis , l' athérosclérose maladie conduisant à des attaques cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux , type 1 et type 2 diabète , le syndrome métabolique , et certains démence syndromes (par exemple Alzheimer maladie , maladie de Huntington ).
De nombreux SPM sont des métabolites des acides gras oméga-3 et il a été proposé qu'ils soient responsables des actions anti-inflammatoires attribuées aux régimes riches en acides gras oméga-3.
Histoire
Pendant la majeure partie de sa première période d'étude, les réponses inflammatoires aiguës ont été considérées comme des réactions du système immunitaire inné auto- limitées à l'invasion d'organismes étrangers, aux lésions tissulaires et à d'autres agressions. Ces réactions ont été orchestrées par divers agents de signalisation solubles tels que a) des facteurs chimiotactiques oligopeptidiques N-formylés dérivés d'organismes étrangers (par exemple N-formylméthionine-leucyl-phénylalanine ) ; b) les composants du complément C5a et C3a qui sont des facteurs chimiotactiques formés pendant l'activation du système du complément sanguin de l'hôte par des organismes envahissants ou des tissus lésés ; et c) provenant d'une cellule-hôte pro-inflammatoires cytokines (par exemple , l' interleukine 1 s ), pro-inflammatoires dérivées de l' hôte chimiokines (par exemple , CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), facteur d'activation des plaquettes , et des métabolites de PUFA , y compris en particulier les leucotriènes (eg LTB4 ), les acides hydroxyeicosatétraénoïques (eg, 5-HETE , 12-HETE ), l' acide heptadécatréinéoïque hydroxylé , 12-HHT , et les oxoeicosanoïdes (eg 5-oxo-ETE ). Ces agents ont fonctionné comme des signaux pro-inflammatoires en augmentant la perméabilité des vaisseaux sanguins locaux ; activer les cellules pro-inflammatoires liées aux tissus telles que les mastocytes et les macrophages ; et attirer les sites inflammatoires naissants et activer les neutrophiles circulants , les monocytes , les éosinophiles , les lymphocytes T gamma delta et les lymphocytes T tueurs naturels . Les cellules citées ont ensuite neutralisé les organismes envahisseurs, limité les lésions tissulaires et initié la réparation des tissus. Par conséquent, la réponse inflammatoire classique était considérée comme entièrement régulée par les agents de signalisation solubles. C'est-à-dire que les agents formés, ont orchestré une réponse cellulaire inflammatoire, mais se sont ensuite dissipés pour permettre la résolution de la réponse. En 1974, cependant, Charles N. Serhan et ses collègues renommés, Mats Hamberg et Bengt Samuelsson , ont découvert que les neutrophiles humains métabolisent l'acide arachidonique en deux nouveaux produits qui contiennent 3 résidus hydroxyle et 4 doubles liaisons, à savoir le 5,6,15-trihydroxy acide -7,9,11,13-icosatétraénoïque et acide 5,14,15-trihydroxy-6,8,10,12-icosatétraénoïque. Ces produits sont maintenant appelés lipoxine A4 et B4, respectivement. Bien qu'ils se soient initialement révélés avoir une activité in vitro suggérant qu'ils pourraient agir comme agents pro-inflammatoires, Serhan et ses collègues et d'autres groupes ont découvert que les lipoxines ainsi qu'un grand nombre de métabolites nouvellement découverts d'autres AGPI possèdent principalement, sinon exclusivement, des propriétés anti-inflammatoires. activités et peut donc être crucial pour provoquer la résolution de l'inflammation. De ce point de vue, les réponses inflammatoires ne sont pas auto-limitantes mais plutôt limitées par la formation d'un groupe particulier de métabolites AGPI qui contrecarrent les actions des signaux pro-inflammatoires. Plus tard, ces métabolites AGPI ont été classés ensemble et appelés médiateurs pro-résolution spécialisés (c'est-à-dire SPM).
Inflammation
La production et les activités du SPM suggèrent une nouvelle vision de l'inflammation dans laquelle la réponse initiale aux organismes étrangers, aux lésions tissulaires ou à d'autres agressions implique de nombreuses molécules de signalisation cellulaire solubles qui non seulement recrutent divers types de cellules pour favoriser l'inflammation, mais provoquent simultanément la production de ces cellules. SPM qui se nourrissent de leurs cellules mères et d'autres cellules pour atténuer leur activité pro-inflammatoire et favoriser la réparation. La résolution d'une réponse inflammatoire est donc un processus actif plutôt qu'autolimitatif qui est déclenché au moins en partie par les médiateurs pro-inflammatoires initiateurs (par exemple la prostaglandine E2 et la prostaglandine D2 ) qui ordonnent aux cellules concernées de produire des SPM et d'assumer une phénotype plus anti-inflammatoire. La résolution de la réponse inflammatoire normale peut alors impliquer la commutation de la production de métabolites AGPI pro-inflammatoires en métabolites anti-inflammatoires. Des réponses inflammatoires excessives à l'insulte ainsi que de nombreuses réponses inflammatoires pathologiques qui contribuent à diverses maladies telles que l' athérosclérose , le diabète , la maladie d'Alzheimer , les maladies inflammatoires de l'intestin , etc. (voir Inflammation § Troubles ) peuvent refléter, en partie, un échec dans ce changement de classe . Les maladies causées ou aggravées par des réponses inflammatoires non adaptatives peuvent se prêter à un traitement avec la SPM ou la SPM synthétique qui, contrairement à la SPM naturelle, résistent à l'inactivation métabolique in vivo. Les SPM possèdent des activités qui se chevauchent et qui agissent pour résoudre l'inflammation. Les SPM (généralement plus d'un pour chaque action répertoriée) ont les activités anti-inflammatoires suivantes sur les types cellulaires indiqués tels que définis dans les études sur modèles animaux et humains :
- Neutrophiles : inhibent leur migration de la circulation sanguine vers les tissus enflammés et leur libération d' espèces réactives de l'oxygène et d'enzymes liées aux granules qui endommagent les tissus ; stimule leur expression par le récepteur des chimiokines , CCR5 , pour inhiber la signalisation des chimiokines, améliore leur activité phagocytaire et favorise leur mort par apoptose .
- Éosinophiles : inhibent leur migration de la circulation sanguine vers les tissus enflammés.
- Monocytes : inhibent leur réponse migratoire aux facteurs chimiotactiques et la libération de médiateurs pro-inflammatoires.
- Lymphocytes : Inhibe l'infiltration des lymphocytes CD4+ et CD8+ dans les sites enflammés et inhibe la production des signaux pro-inflammatoires, Interleukine-4 et Interféron gamma par les lymphocytes CD4+ ; favorise l'apoptose des lymphocytes pro-inflammatoires Th-17 ; favorise la différenciation des lymphocytes B en cellules sécrétrices d'anticorps; inhibe la libération des cellules lymphoïdes innées de cytokines pro-inflammatoires telles que l' interleukine-13 tout en les stimulant à sécréter de l' amphiréguline , un produit qui agit pour restaurer l'intégrité de la muqueuse ; Inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires, l' interleukine-17 et l' interleukine-23 , contribuant ainsi à atténuer les réponses immunitaires adaptatives dans les cellules T helper 17 ; stimule les lymphocytes T tueurs naturels pour induire l' apoptose dans les neutrophiles et les éosinophiles des tissus enflammés; et augmente la cytotoxicité du type de cellules tueuses naturelles des lymphocytes, par exemple en favorisant leur capacité à induire l'apoptose dans les neutrophiles et les éosinophiles dans les tissus enflammés.
- Plaquettes : inhibent leur agrégation et éventuellement leur contribution à la coagulation sanguine.
- Macrophages : inhibent leur infiltration dans les tissus enflammés et la libération de cytokines pro-inflammatoires ; stimuler leur conversion d'un phénotype M1 pro-inflammatoire en un phénotype M2 anti-inflammatoire (voir Macrophage#Macrophage subtypes ) qui sont plus actifs dans la sécrétion de la cytokine anti-inflammatoire , Interleukine-10 , plus résistants pour devenir apoptotiques, et plus actifs dans laissant des sites d'inflammation.
- Cellules microgliales : inhibent la libération de cytokines pro-inflammatoires par ce type de macrophage du système nerveux central.
- Mastocytes : inhibent leur infiltration dans les tissus enflammés et, dans les mastocytes pulmonaires, la libération d' histamine .
- Cellules dendritiques : supprime leur migration vers les ganglions lymphatiques ainsi que leur libération de cytokines pro-inflammatoires et l'expression des protéines du CMH de classe II .
- Neurones : agir par le biais de leurs cibles récepteurs couplés à la protéine G à des récepteurs de la douleur d'inhibition ( à savoir TRPV1 , TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 , TNFR , NMDAR , et / ou mGluR ) sur les neurones dans le système nerveux périphérique , les ganglions de la racine dorsale , et / ou de la colonne vertébrale cordon supprimant ainsi la perception de la douleur.
Les SPM stimulent également les types de réponses anti-inflammatoires et réparatrices des tissus dans les cellules épithéliales , les cellules endothéliales , les fibroblastes , les cellules musculaires lisses, les ostéoclastes , les ostéoblastes , les cellules caliciformes et les podocytes rénaux , ainsi qu'activent le système hème oxygénase des cellules, augmentant ainsi la production de le gazo-transmetteur protecteur des tissus, le monoxyde de carbone (voir Monoxyde de carbone#Physiologie ), dans les tissus enflammés.
Biochimie
SPM sont des métabolites de l' acide arachidonique (AA), l' acide eicosapentaénoïque (EPA), acide docosahexaénoïque (DHA), ou n-3 DPA ( par exemple 7 , 10 Z , 13 Z , 19 Z - l' acide docosapentaénoïque ou l' acide clupanodonique); ces métabolites sont appelés lipoxines (Lx), résolvines (Rv), protectines (PD) (également appelées neuroprotectines [NP]) et maresines (MaR). L'EPA, le DHA et le n-3 DPA sont des acides gras n-3; leurs conversions en SPM sont proposées comme un mécanisme par lequel les acides gras n-3 peuvent améliorer les maladies inflammatoires (voir Acide gras oméga-3 #Inflammation ). La SPM agit, au moins en partie, soit en activant soit en inhibant les cellules en se liant à et en activant ou en inhibant ainsi l'activation de récepteurs cellulaires spécifiques .
Lipoxines
Les cellules humaines synthétisent LxA4 et LxB4 en métabolisant en série l'acide arachidonique (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -acide eicosatriénoïque) avec a) ALOX15 (ou éventuellement ALOX15B ) suivi d' ALOX5 ; b) ALOX5 suivi de ALOX15 (ou éventuellement ALOX15B) ; ou c) ALOX5 suivi de ALOX12 . Les cellules et, en effet, les humains traités avec de l' aspirine forment les lipoxines 15 R -hydroxy Epimer de ces deux 15 S -lipoxines à savoir, 15-epi-LXA4 et 15-epi-LXB4, par une voie qui implique ALOX5 suivie par l'aspirine traitée. cyclooxygénase 2 (COX2). La COX-2 traitée à l'aspirine, bien qu'inactive dans la métabolisation de l'acide arachidonique en prostanoïdes , métabolise cet AGPI en acide 15 R -hydroperoxy-eicosatétraénoïque tandis que la voie ALOX15 (ou ALOX15B) métabolise l'acide arachidonique en acide 15 S -hydroperoxy-eicosatétraénoïque. Les deux lipoxines déclenchées par l'aspirine (AT-lipoxines) ou épi-lipoxines ne diffèrent structurellement de LxA4 et LxB4 que par la chiralité S versus R de leur résidu 15-hydroxyle. De nombreuses études ont montré que ces métabolites ont une puissante activité anti-inflammatoire in vitro et dans des modèles animaux et chez l'homme peuvent stimuler les cellules en se liant à certains récepteurs sur ces cellules. Le tableau suivant répertorie les formules structurelles (ETE signifie acide eicosatétraénoïque), les activités principales, les cibles des récepteurs cellulaires (lorsqu'elles sont connues) et les pages Wikipedia donnant de plus amples informations sur l'activité et la synthèse des lipoxines.
| Nom trivial | Formule | Activités | Récepteur(s) | Voir la page Wikipédia |
|---|---|---|---|---|
| LxA4 | 5 S , 6 R , 15 S -trihydroxy-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -ETE | Anti-inflammatoire, bloque la perception de la douleur | Stimule FPR2 , AHR | Lipoxine , Acide 15-Hydroxyicosatétraénoïque#15S-HETE |
| LxB4 | 5 S , 14 R , 15 S -trihydroxy-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -ETE | Anti-inflammatoire, bloque la perception de la douleur | ? | Lipoxine , Acide 15-Hydroxyicosatétraénoïque#15S-HETE |
| 15-épi-LxA4 (ou AT-LxA4) | 5 S ,6 R ,15 R -trihydroxy-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -acide eicosatétraénoïque | Anti-inflammatoire, bloque la perception de la douleur | stimule FPR2 | Lipoxine , acide 15-hydroxyicosatétraénoïque#15R-HETE |
| 15-épi-LxB4 (ou AT-LxB4) | 5 S ,14 R ,15 R -trihydroxy-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -acide eicosatriénoïque | Anti-inflammatoire, bloque la perception de la douleur | ? | Lipoxine , acide 15-hydroxyicosatétraénoïque#15R-HETE |
- Le récepteur FPL2 (également appelé récepteur ALX, ALX/FPR2) est exprimé sur les neutrophiles humains , les éosinophiles , les monocytes , les macrophages , les cellules T , les fibroblastes synoviaux et l' épithélium intestinal et des voies respiratoires ainsi que sur les astrocytes de la moelle épinière des souris ; GPR32 (également appelé récepteur RvD1 ou DRV1) est exprimé sur les neutrophiles, les lymphocytes , les monocytes, les macrophages et les tissus vasculaires humains . Ces deux récepteurs sont impliqués dans la régulation de l'inflammation. L'AHR (c'est-à-dire le récepteur d'hydrocarbure aryle ) est un facteur de transcription activé par un ligand qui régule les enzymes métabolisant les xénobiotiques telles que les enzymes du cytochrome P450 .
Résolvines
Les résolvines sont des métabolites des acides gras oméga-3 , EPA, DHA et 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z - acide docosapentaénoïque (n-3 DPA). Ces trois acides gras oméga-3 sont abondants dans les poissons d'eau salée, les huiles de poisson et autres fruits de mer. n-3 DPA (également appelé acide clupanodonique) doit être distingué de son isomère 6 n-DPA, soit 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z d' acide -docosapentaenoic, l' acide Osbond également appelé.
Résolvines dérivées de l'EPA
Les cellules métabolisent l'EPA (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -acide eicosapentaénoïque) par une monooxygénase du cytochrome P450 (dans les tissus infectés un cytochrome P450 bactérien peut fournir cette activité) ou la cyclooxygénase-2 traitée à l'aspirine 18 R -hydroperoxy-EPA qui est ensuite réduit à 18 R -hydroxy-EPA et métabolisé par ALOX5 à 5 S -hydroperoxy-18 R -hydroxy-EPA; le dernier produit peut être réduit en son produit 5,18-dihydroxy, RvE2, ou converti en son 5,6-époxyde puis traité par une époxyde hydrolase pour former un dérivé 5,12,18-trihydroxy, RvE1. In vitro, ALOX5 peut convertir 18 S -HETE en l' analogue 18 S de RvE1 appelé 18 S -RvE1. Le 18 R -HETE ou le 18 S -HETE peut également être métabolisé par ALOX15 en son 17 S -hydroperoxy, puis réduit en son produit 17 S -hydroxy, Rv3. Rv3, tel que détecté dans les études in vitro, est un mélange dihydroxy d' isomères 18 S -dihydroxy (c'est-à-dire 18 S -RvE3) et 18 R -dihydroxy (c'est-à-dire 18 R -RvE3), les deux, comme les autres métabolites susmentionnés, possèdent puissante activité SPM dans des modèles in vitro et/ou animaux. Des études in vitro montrent qu'ALOX5 peut convertir le 18 S -hydroperoxy-EPA en l' analogue 18 S -hydroxy de RvE2 appelé 18 S -RvE2. 18 S -RvE2, a cependant peu ou pas d'activité SPM et n'est donc pas considéré comme un SPM ici. Le tableau suivant répertorie les formules structurelles (EPA signifie acide eicosapentaénoïque), les activités principales, les cibles des récepteurs cellulaires (lorsqu'elles sont connues) et les pages Wikipedia donnant de plus amples informations sur l'activité et les synthèses.
| Nom trivial | Formule | Activités | Récepteur(s) | Voir la page Wikipédia |
|---|---|---|---|---|
| RvE1 | 5 S , 12 R , 18 R -trihydroxy-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z , 16 E -EPA | Anti-inflammatoire, bloque la perception de la douleur | stimule CMKLR1 , antagoniste des récepteurs de BLT , inhibe l' activation de TRPV1 , TRPV3 , NMDAR et TNFR récepteurs | Résolvines de la série Resolvin#E |
| 18 S -RvE1 | 5 S , 12 R , 18 S -trihydroxy-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z , 16 E -EPA | Anti-inflammatoire, bloque la perception de la douleur | stimule CMKLR1 , antagoniste des récepteurs du BLT | Résolvines de la série Resolvin#E |
| RvE2 | 5 S ,18 R -dihydroxy-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,16 E -EPA | Anti-inflammatoire | partielle agoniste du récepteur de CMKLR1 , antagoniste des récepteurs de BLT | Résolvines de la série Resolvin#E |
| RvE3 | 17 R ,18 R/S -dihydroxy-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,15 E -EPA | Anti-inflammatoire | ? | Résolvines de la série Resolvin#E |
- CMKLR1 ( chimiokine receptor-like 1), également appelé récepteur de résolvine de la série ChemR23 ou E (ERV), est exprimé sur les cellules NK régulatrices de l'inflammation , les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules lymphoïdes innées ainsi que sur les cellules épithéliales et dans le cerveau, tissus rénaux, cardiovasculaires, gastro-intestinaux et myéloïdes ; Le BLT est le récepteur du LTB4 avec certains autres agents pro-inflammatoires et est exprimé sur les neutrophiles humains, les éosinophiles, les monocytes, les macrophages, les lymphocytes T, les mastocytes et les cellules dendritiques ainsi que dans le tissu vasculaire ; Le GPR32 (également appelé récepteur RvD1 ou DRV1) est exprimé sur les neutrophiles, les lymphocytes , les monocytes, les macrophages et les tissus vasculaires humains régulant l'inflammation . TRPV1 et TRPV3 sont exprimés sur les neurones et les cellules de soutien, principalement du système nerveux périphérique , qui sont impliqués dans la perception sensorielle de la douleur ; le récepteur NMDA est un récepteur de glutamate et une protéine de canal ionique impliquée dans le contrôle de la plasticité synaptique et de la mémoire.
Résolvines dérivées du DHA
Les cellules métabolisent le DHA (4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -acide docosahexaénoïque) soit par ALOX15 soit par une monooxygénase du cytochrome P450 (les bactéries peuvent fournir l'activité du cytochrome P450 dans les tissus infectés) ou l'aspirine cyclooxygénase-2 imprégnées à 17 S -hydroperoxy-DHA qui est réduit en 17 S - hydroxy-DHA. ALOX5 métabolise cet intermédiaire en a) 7 S -hydroperoxy, 17 S -hydroxy-DHA qui est ensuite ramenée à sa 7 S , 17 S analogique dihydroxy, RvD5; b) 4 S -hydroperoxy, 17 S - hydroxy-DHA , qui est réduite à sa 4 S , 17 S analogique dihydroxy, RvD6; c) 7 S ,8 S -époxy-17 S -DHA qui est ensuite hydrolysé en produits 7,8,17-trihydroxy et 7,16,17-trihydorxy, RvD1 et RvD2, respectivement ; et d) 4 S ,5 S -époxy-17 S -DHA qui est ensuite hydrolyse en produits 4,11,17-trihydroxy et 4,5,17-trihydroxy, RvD3 et RvD4, respectivement. Ces six DRV possèdent une 17 S résidu hydroxy; cependant, si la cyclooxygénase-2 traitée à l'aspirine est l'enzyme d'initiation, elles contiennent un résidu 17 R -hydroxy et sont appelées 17 R -RvD, RvD déclenchés par l'aspirine ou AT-RvD 1 à 6. Dans certains cas, la Les structures de ces AT-RvD sont supposées par analogie avec les structures de leurs homologues RvD. Des études ont montré que la plupart (et probablement tous) de ces métabolites ont une puissante activité anti-inflammatoire in vitro et/ou dans des modèles animaux. Le tableau suivant répertorie les formules structurelles, les activités principales avec des citations, les cibles des récepteurs cellulaires et les pages Wikipedia donnant de plus amples informations sur l'activité et la synthèse de ces résolvines de la série D.
| Nom trivial | Formule | Activités | Récepteur(s) | Voir les pages Wikipédia |
|---|---|---|---|---|
| RvD1 | 7 S , 8 R , 17 S -trihydroxy-4 Z , 9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Anti-inflammatoire, bloque la perception de la douleur | stimule GPR32 , FPR2 , inhibe l'activation de TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 | Résolvines de la série Resolvin#D |
| RvD2 | 7 S , 16 R , 17 S -trihydroxy-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -DHA | Anti-inflammatoire, bloque la perception de la douleur Augmente la survie après la septicémie | stimule GPR32 , GPR18 , FPR2 , inhibe l'activation de TRPV1 et TRPA1 | Résolvines de la série Resolvin#D |
| RvD3 | 4 S , 11 R , 17 S -trihydroxy-5 Z , 7 E , 9 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Anti-inflammatoire | stimule le GPR32 | Résolvines de la série Resolvin#D |
| RvD4 | 4 S , 5 R , 17S-trihydroxy-6 E , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Résolvines de la série Resolvin#D |
| RvD5 | 7 S , 17 S -dihydroxy-4 Z , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Anti-inflammatoire | stimule le GPR32 | Résolvines de la série Resolvin#D |
| RvD6 | 4 S , 17 S -dihydroxy-5 E , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Résolvines de la série Resolvin#D |
| 17 R -RvD1 (AT-RvD1) | 7 S , 8 R , 17 R -trihydroxy-4 Z , 9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Anti-inflammatoire, bloque la perception de la douleur | stimule FPR2 , GPR32 , inhibe l' activation de TRPV3 , TRPV4 et TNFR | Resolvin# Résolvine Ds déclenchée par l'aspirine |
| 17 R -RvD2 (AT-RvD2) | 7 S , 16 R , 17 R -trihydroxy-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin# Résolvine Ds déclenchée par l'aspirine |
| 17 R -RvD3 (AT-RvD3) | 4 S , 11 R , 17 R -trihydroxy-5 Z , 7 E , 9 E , 13 Z , 15 E , 19 Z - DHA | Anti-inflammatoire | stimule le GPR32 | Resolvin# Résolvine Ds déclenchée par l'aspirine |
| 17 R -RvD4 (AT-RvD4) | 4 S , 5 R , 17 R -trihydroxy-6 E , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z DHA | ? | ? | Resolvin# Résolvine Ds déclenchée par l'aspirine |
| 17 R -RvD5 (AT-RvD5) | 7 S , 17 R -dihydroxy-4 Z , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin# Résolvine Ds déclenchée par l'aspirine |
| 17 R -RvD6 (AT-RvD6) | 4 S , 17 R -dihydroxy-5 E , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin# Résolvine Ds déclenchée par l'aspirine |
- La distribution et les fonctions principales de GPR32, FPR2, TRPV1 et TRPV3 sont données dans la section ci-dessus sur les résolvines dérivées de l'EPA ; TRPA1 est un canal ionique chimiocapteur situé sur la membrane plasmique de nombreux types de cellules humaines ; TRPV4, également appelé canal activé osmotiquement lié au récepteur vanilloïde (VR-OAC) et membre potentiel du canal récepteur transitoire de type OSM9 4 (OTRPC4)2], est impliqué dans de multiples fonctions et dysfonctionnements physiologiques. En ce qui concerne le SPMS, les deux récepteurs médient la perception de diverses formes de douleur déclenchée par l'inflammation.
- Le produit initial de l'attaque de la 15-lipoxygénase sur le DHA est l' acide 17 S -hydroperoxy-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -docosahexaénoïque (17-HpDHA) qui peut ensuite être rapidement réduit par un glutathion peroxydase en 17 S -hydroxy-4 Z ,7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z - docosahexaénoïque (17-HDHA). La 17-HDHA a une puissante activité anti-inflammatoire et a été classée comme SPM mais pas comme résolvine. De même, l' acide 14 S , 20 R -dihyrdoxy-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 18 E -docosahexaénoïque, bien qu'il n'ait pas encore de numéro RvD, est considéré comme une SPM liée à RvD. Il s'agit d'un métabolite du DHA fabriqué par les éosinophiles de souris , détecté dans le liquide péritonéal de souris subissant une péritonite expérimentale , et possédant la capacité d'inhiber l'afflux de leucocytes dans le péritoine de souris subissant une péritonite expérimentale . Enfin, deux résolvine sulfido-conjugués (8-glutathionyl,7,17-dihydroxy-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-acide docosahexaénoïque et 8-cystéinylglycinyl,7,17-dihydroxy-4Z,9,11,13Z ,15E,19Z-docosahexaénoïque) se sont avérés être formés à partir de leur précurseur 7,17-dihydroxy par des cellules in vitro, pour accélérer la régénération des lésions expérimentales chez les vers planaires et pour avoir une puissante activité anti-inflammatoire dans divers modèles in vitro systèmes.
Résolvines n-3 dérivées du DPA
Les résolvines dérivées de la n-3 DPA (c'est-à-dire 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -acide docosahexaénoïque) ont été récemment identifiées SPM. Dans le système modèle utilisé pour les identifier, les plaquettes humaines prétraitées à l' aspirine pour former la COX2 acétylée ou la statine , l' atorvastatine , pour former la S-ntrosylée et ainsi modifier l'activité de cette enzyme métabolisent le n-3 DPA pour former un 13 R -hydroperoxy-n- 3 DPA intermédiaire qui est transmis aux neutrophiles humains voisins ; ces cellules métaboliser ensuite le produit intermédiaire à quatre poly- hydroxyle résolvine métabolites Qualifié de T1 (RvT1), RvT2, RvT3 et RvT4. (La chiralité de leurs résidus hydroxyles n'a pas encore été déterminée.) Ces résolvines de la série T se forment également chez les souris subissant des réponses inflammatoires expérimentales et ont une puissante activité anti-inflammatoire in vitro et in vivo; ils sont particulièrement efficaces pour réduire l'inflammation systémique ainsi que pour augmenter la survie des souris injectées avec des doses mortelles de bactéries E. coli . Un autre ensemble de résolvines DPA n-3 nouvellement décrites, RvD1 n-3 , RvD2 n-3 et RvD5 n-3 , ont été nommés en fonction de leurs analogies structurelles présumées avec les résolvines dérivées du DHS RvD1, RvD2 et RvD5, respectivement . Ces trois résolvines dérivées du DPA n-3 n'ont pas été définies en ce qui concerne la chiralité de leurs résidus hydroxyles ou l' isomérie Cis-trans de leurs doubles liaisons, mais possèdent une puissante activité anti-inflammatoire dans les modèles animaux et les cellules humaines ; ils ont également des actions protectrices en augmentant la survie des souris soumises à une septicémie à E. coli . Le tableau suivant répertorie les formules structurelles (DPA signifie acide docosapentaénoïque), les activités principales, les cibles des récepteurs cellulaires (lorsqu'elles sont connues) et les pages Wikipedia donnant de plus amples informations sur l'activité et les synthèses.
| Nom trivial | Formule | Activités | Récepteur(s) | Voir les pages Wikipédia |
|---|---|---|---|---|
| RvT1 | 7,13 R , 20-trihydroxy-8 E , 10 Z , 14 E , 16 Z , 18 E -DPA | Anti-inflammatoire | ? | Résolvines de la série Resolvin#T |
| RvT2 | 7,8,13 R -trihydroxy-9 E ,11 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA | Anti-inflammatoire | ? | Résolvines de la série Resolvin#T |
| RvT3 | 7,12,13 R -trihydroxy-8 Z ,10 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA | Anti-inflammatoire | ? | Résolvines de la série Resolvin#T |
| RvT4 | 7,13 R -dihydroxy-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA | Anti-inflammatoire | ? | Résolvines de la série Resolvin#T |
| RvD1 n-3 | 7,8,17-trihydroxy-8,10,13,15,19-DPA | Anti-inflammatoire | ? | Résolvine#Résolvine Dn-3DPA |
| RvD2 n-3 | 7,16,17-trihydroxy-8,10,12,14,19-DPA | Anti-inflammatoire | ? | Résolvine#Résolvine Dn-3DPA |
| RvD5 n-3 | 7,17-dihydroxy-8,10,13,15,19-DPA | Anti-inflammatoire | GPR101 | Résolvine#Résolvine Dn-3DPA |
Protectines/neuroprotectines
Protectines/neuroprotectines dérivées du DHA
Les cellules métabolisent DHA soit par ALOX15, par une infection bactérienne ou de mammifère cytochrome P450 monooxygénase (CYP1A1, CYP1A2, ou CYP1B1 chez la souris, voir CYP450 # CYP familles chez l' homme et CYP450 # animaux ) ou par la cyclooxygénase-2 traités par l' aspirine à 17 S -hydroperoxy ou des intermédiaires 17 R -hydroperoxy (voir la sous-section précédente); cet intermédiaire est ensuite converti en un 16 S ,17 S - époxyde qui est ensuite hydrolysé (probablement par une hydrolase époxyde soluble en protectine D1 (PD1, également appelée neuroprotectine D1 [NPD1] lorsqu'elle est formée dans le tissu neural). PDX est formé par le métabolisme du DHA par deux lipoxygénases en série, probablement une 15-lipoxygénase et ALOX 12. Le 22-hydroxy-PD1 (également appelé 22-hydroxy-NPD1) est formé par l' oxydation oméga de PD1 probablement par une enzyme cytochrome P450 non identifiée . les produits de la plupart des metabolites bioactifs PUFA sont beaucoup plus faibles que leurs précurseurs, 22-hydroxy-PD1 est aussi puissant que PD1 dans des essais inflammatoires. Aspirin-triggered-PD1 (AT-PD1 ou AP-NPD1) est le 17 R -hydroxyle diastéréoisomère de PD1 formé par le métabolisme initial du DHA par la COX-2 traitée à l'aspirine ou éventuellement une enzyme du cytochrome P450 en 17 R -hydroxy-DHA et son métabolisme ultérieur éventuellement d'une manière similaire à celle qui forme PD1. 10-Epi-PD1 (ent-AT -NPD1), le 10 S -hydroxy diastéréomère de PD1, a été détecté dans petites quantités dans les neutrophiles humains . Bien que sa voie de synthèse in vivo n'ait pas été définie, la 10-épi-PD1 a une activité anti-inflammatoire. Le tableau suivant répertorie les formules structurelles (DHA signifie acide docosahexaénoïque), les principales activités, les cibles des récepteurs cellulaires (lorsqu'elles sont connues) et les pages Wikipedia donnant de plus amples informations sur l'activité et les synthèses.
| Nom trivial | Formule | Activités | Récepteur(s) | Voir les pages Wikipédia |
|---|---|---|---|---|
| PD1 (NPD1) | 10 R , 17 S -dihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | anti-inflammatoire, protection/régénération des nerfs, bloque la perception de la douleur | inhibe l'activation de TRPV1 | Neuroprotectine D1 |
| PDX | 10 S , 17 S -dihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z - DHA | anti-inflammatoire, inhibe l' activation plaquettaire | ? | Neuroprotectine D1#Protectine DX et Dihydroxy-E,Z,E-PUFA |
| 22-hydroxy-PD1 | 10 R , 17 S , 22-trihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | anti-inflammatoire | ? | Neuroprotectine D1#Protectine DX et Dihydroxy-E,Z,E-PUFA |
| 17-épi-PD1 (AT-PD1) | 10 R , 17 R -dihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | anti-inflammatoire | ? | Neuroprotectine D1# PD1 déclenchée par l'aspirine |
| 10-epi-PD1 (ent-AT-NPD1) | 10 S , 17 S -Dihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z - DHA | anti-inflammatoire | ? | Neuroprotectine D1#10-epi-PD1 |
- Le récepteur TRPV1 est discuté dans la section sur la résolvine dérivée de l'EPA.
- Bien qu'ils n'aient pas encore reçu de noms triviaux, certains isomères des protectines s'avèrent également avoir une activité SPM : l' isomère cis-trans 13 Z de 10-epi-PD1, 10 S ,17 S -dihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , Le 13 Z ,15 E ,19 Z -DHA est un métabolite relativement abondant par rapport au PD1 détecté dans le liquide péritonéal d'un modèle murin de péritonite (bien que non détecté dans les leucocytes stimulés) et possède une activité anti-inflammatoire modérément puissante dans ce modèle ; 10 R , 17 S -dihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 E , 19 Z -DHA, est un métabolite important détecté dans les leucocytes stimulés, n'a pas détecté le modèle de péritonite de souris, et a un effet anti-inflammatoire modeste activité dans ce dernier modèle; et 10 S , 17 S -dihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA, bien qu'il ne soit pas détecté par dans le modèle murin de péritonite ou de leucocytes stimulés, est plus puissant que même PD1 dans inhibant la péritonite dans le modèle murin. En plus de ces composés, deux protecteurs sulfido-conjugués (16-glutathionyl,17-hydroxy-4Z,7Z,10,12,14,19Z-acide docosahexaénoïque et 16-cystéinylglycinyl,17-hydroxy-4Z,7Z,10,12 ,14,19Z-docosahexaénoïque) se forment in vitro, accélèrent la régénération des vers planaires blessés et ont une puissante activité anti-inflammatoire dans des systèmes modèles in vitro.
Protectines/neuroprotectines dérivées du DPA n-3
Des protectines dérivées de la DPA n-3 présentant des similitudes structurelles avec PD1 et PD2 ont été décrites, déterminées comme étant formées in vitro et dans des modèles animaux, et appelées PD1 n-3 et PD2 n-3 , respectivement. Ces produits sont présumés être formés chez les mammifères par le métabolisme du n-3 DPA par une activité 15-lipoxygénase non identifiée en un intermédiaire 16,17-époxyde et la conversion ultérieure de cet intermédiaire en les produits dihydroxylés PD1 n-3 et PD2 n-3 . PD1 n-3 a une activité anti-inflammatoire dans un modèle murin de péritonite ; PD2 n-3 a une activité anti-inflammatoire dans un modèle in vitro. Le tableau suivant répertorie les formules structurelles (DPA signifie acide docosapentaénoïque), les activités principales, les cibles des récepteurs cellulaires (lorsqu'elles sont connues) et les pages Wikipedia donnant de plus amples informations sur l'activité et les synthèses.
| Nom trivial | Formule | Activités | Récepteur(s) | Voir les pages Wikipédia |
|---|---|---|---|---|
| PD1 n-3 | 10,17-dihydroxy-7,11,13,15,19-DPA | anti-inflammatoire | ? | - |
| PD2 n-3 | 16,17-dihydroxy-7,10,12,14,19-DPA | anti-inflammatoire | ? | - |
Maresins
Marésines dérivées du DHA
Les cellules métabolisent le DHA par ALOX12 , une autre lipoxygénase , (12/15-lipoxygénase chez la souris) ou une voie non identifiée vers un 13 S , 14 S - époxyde -4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z -DHA intermédiaire (13 S ,14 S -époxy-marisine MaR ) puis hydrolyser cet intermédiaire par une activité époxyde hydrolase (que possèdent ALOX 12 et 12/15-lipoxygénase de souris) en MaR1 et MaR2. Au cours de ce métabolisme, les cellules forment également le 7-épi-Mar1, c'est-à-dire l' isomère 7 S -12 E de Mar1, ainsi que les métabolites 14 S -hydroxy et 14 R -hydroxy du DHA. Ces derniers métabolites hydroxy peuvent être convertis par une enzyme cytochrome P450 non identifiée en maresine like-1 (Mar-L1) et Mar-L2 par oxydation oméga ; alternativement, le DHA peut d'abord être métabolisé en 22-hydroxy-DHA par le CYP1A2 , le CYP2C8 , le CYP2C9 , le CYP2D6 , le CYP2E1 ou le CYP3A4 , puis métabolisé par les voies de formation d'époxyde citées en Mar-L1 et MaR-L2. Des études ont montré que ces métabolites ont une puissante activité anti-inflammatoire in vitro et dans des modèles animaux. Le tableau suivant répertorie les formules structurelles (DHA signifie acide docosahexaénoïque), les activités principales, les cibles des récepteurs cellulaires (lorsqu'elles sont connues) et les pages Wikipedia donnant de plus amples informations sur l'activité et les synthèses.
| Nom trivial | Formule | Activités | Récepteur(s) | Voir les pages Wikipédia |
|---|---|---|---|---|
| MaR1 | 7 R , 14 S -dihydroxy-4 Z , 8 E , 10 E , 12 Z , 16 Z , 19 Z -DHA | anti-inflammatoire, régénération tissulaire, bloque la perception de la douleur | Inhibe l'activation des récepteurs vanilloïdes TRPV1 et TRPA1 | Maresin |
| MaR2 | 13 R , 14 S -dihydroxy-4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z-DHA | anti-inflammatoire | ? | Maresin |
| 7-épi-MaR1 | 7 S , 14 S -dihydroxy-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA | anti-inflammatoire | ? | Maresin |
| MaR-L1 | 14 S ,22-dihydroxy-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA | anti-inflammatoire | ? | - |
| MaR-L2 | 14 R ,22-dihydroxy-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA | anti-inflammatoire | ? | - |
- Des études chez la souris ont détecté une série d' isomères de l'acide R/S 14,21-dihydroxy-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -docosahexaénoïque (14 R ,21 R -diHDHA, 14 R ,21 S -diHDHA, 14 S ,21 R -diHDHA et 14 S ,21 S -diHDHA) se forment dans les tissus enflammés et dans les cultures de macrophages murins; les isomères 14 R ,21-diHDHA et 14 S ,21-diHDHA ont favorisé la cicatrisation des plaies dans des modèles murins d'inflammation.
- Les éosinophiles de souris métabolisent le DHA en un produit de type marisen, l'acide 14 S ,20 R -dihydroxy-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 18 Z -docosahexaénoïque. Ce produit, ainsi que son 14, S , 20 S isomère possède une activité anti-inflammatoire chez la souris.
- Le récepteur TRPV1 est discuté dans la section sur la résolvine dérivée de l'EPA; le récepteur TRPA1 est discuté dans la section sur la résolvine dérivée du DHA.
Marésines n-3 dérivées du DPA
Les marésines dérivées de la n-3 DPA sont présumées être formées chez les mammifères par le métabolisme de la n-3 DPA par une activité 12-lipoxygénase non définie en une 14-hydroperoxy-DPA intermédiée et la conversion subséquente de cet intermédiaire en produits dihydroxyles qui ont ont été appelés MaR1 n-3 , MaR2 n-3 et MaR3 n-3 sur la base de leurs analogies structurelles avec MaR1, MaR2 et MaR3, respectivement. MaR1 n-3 et MaR n-3 se sont avérés posséder une activité anti-inflammatoire dans des essais in vitro de la fonction des neutrophiles humains. Ces marésines dérivées du DPA n-3 n'ont pas été définies en ce qui concerne la chiralité de leurs résidus hydroxyles ou l'isomérie cis-trans de leurs doubles liaisons. Le tableau suivant répertorie les formules structurelles (DPA signifie acide docosapentaénoïque), les activités principales, les cibles des récepteurs cellulaires (lorsqu'elles sont connues) et les pages Wikipedia donnant de plus amples informations sur l'activité et les synthèses.
| Nom trivial | Formule | Activités | Récepteur(s) | Voir les pages Wikipédia |
|---|---|---|---|---|
| MaR1 n-3 | 7 S , 14 S -dihydroxy-8 E , 10 E , 12 Z , 16 Z , 19 Z -DPA | anti-inflammatoire | ? | - |
| MaR2 n-3 | 13,14-dihydroxy-7,9,111,16,19-DPA | anti-inflammatoire | ? | - |
| MaR3 n-3 | 13,14-dihydroxy-7,9,111,16,19-DPA | ? | ? | - |
Autres métabolites d'AGPI avec une activité de type SPM
Les métabolites PUFA suivants, bien qu'ils ne soient pas encore formellement classés comme SPM, ont été récemment décrits et déterminés comme ayant une activité anti-inflammatoire.
Métabolites de la DPA n-3
10 R , 17 S - dihydroxy-7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z d' acide -docosapentaenoic (10 R , 17 S -diHDPA ZEE ) a été trouvée dans les exsudats enflammées de modèles animaux et possède in vitro et in in vivo activité anti-inflammatoire presque aussi puissante que PD1.
métabolites n-6-DPA
Le n-6 DPA (c'est-à-dire l' acide 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -docosapentaénoïque ou acide osbond) est un isomère du n-3 DPA (acide clupanodonique) qui diffère de ce dernier acide gras uniquement par l'emplacement de ses 5 doubles liaisons. Les cellules métabolisent le n-6 DPA en 7-hydroxy-DPA n-6 , 10,17-dihydroxy-DPA n-6 et 7,17-dihydroxy-DPA n-3 ; il a été démontré que les deux premiers métabolites possèdent une activité anti-inflammatoire dans des études in vitro et sur des modèles animaux.
métabolites oxo-DHA et oxo-DPA
Les cellules métabolisent le DHA et le n-3 DPA par les produits COX2 en 13-hydroxy-DHA et 13-hydroxy-DPA n-3 et par les produits COX2 traités à l' aspirine en 17-hydroxy-DHA et 17-hydroxy-DPA n-3 et peuvent puis oxyder ces produits y correspondant oxo (c. -à- cétone ), des dérivés 13-oxo-DHA (également appelé e lectrophilic f atty acide o xo d erivative ou eFox-D6), 13-oxo-DPA n-3 ( eFox -D5) , 17-oxo-DHA (17-EFOX-D6) et 17-oxo-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Ces métabolites oxo activent directement le récepteur nucléaire gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes et possèdent une activité anti-inflammatoire telle qu'évaluée dans des systèmes in vitro.
Métabolites du docosahexaénoyl éthanolamide
L'ester d'éthanolamide DHA (l'analogue DHA de l'arachindonyl éthanolamide [c'est-à-dire l' anandamide ]) est métabolisé en 10,17-dihydroxydocosahexaénoyl éthanolamide (10,17-diHDHEA) et/ou en 15-hydroxy-16(17)-époxy-docosapentaénoyl éthanolamide (15- HEDPEA) par le tissu cérébral de souris et les neutrophiles humains . Les deux composés possèdent une activité anti-inflammatoire in vitro ; Le 15-HEDPEA a également des effets protecteurs des tissus dans des modèles murins de lésions pulmonaires et de reperfusion tissulaire. Comme l'anandamide, les deux composés ont activé le récepteur cannabinoïde .
Prostaglandines et isoprostanes
Les dérivés d'AGPI contenant une structure de cyclopenténone sont chimiquement réactifs et peuvent former des adduits avec diverses cibles tissulaires, en particulier des protéines. Certains de ces PUFA-cyclopenténones se lient aux résidus de soufre dans le composant KEAP1 du complexe protéique KEAP1- NFE2L2 dans le cytosol des cellules. Cela annule la capacité de KEAP1 à se lier à NFE2L2 ; en conséquence, NFE2L2 devient libre de se déplacer vers la nucléase et de stimuler la transcription de gènes qui codent pour des protéines actives dans la détoxification des espèces réactives de l'oxygène ; cet effet tend à réduire les réactions inflammatoires. AGPI-cyclopenténones peuvent réagir également avec l' IKK2 composant du cytosol IKK2 - NFkB protéine complexe qui inhibe NF - kB de stimuler la transcription de gènes qui codent pour différentes protéines pro-inflammatoires. L'un ou les deux de ces mécanismes semblent contribuer à la capacité de certains PUFA-cyclopénénones hautement réactifs à présenter une activité SPM. Les AGPI-cyclopenténones comprennent deux prostaglandines , (PG) 12-PGJ2 et 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2, et deux isoprostanes , 5,6-époxyisoprostane E2 et 5,6-époxyisoprostane A2. Les deux PGJ2 sont des métabolites dérivés de l'acide arachidonique fabriqués par des cyclooxygénases , principalement la COX-2 , qui est induite dans de nombreux types de cellules pendant l'inflammation. Les deux isoprostanes se forment de manière non enzymatique à la suite de l'attaque de la liaison acide arachidonique aux phospholipides cellulaires par des espèces réactives de l'oxygène ; ils sont ensuite libérés des phospholipides pour devenir libres en attaquant leurs protéines cibles. Il a été démontré que les quatre produits forment et possèdent une activité SPM dans diverses études in vitro de tissus humains et animaux ainsi que dans des études in vivo de modèles animaux d'inflammation ; ils ont été appelés médiateurs pro-résolution de l'inflammation
Études de manipulation génétique
Les souris déficientes en leur gène 12/15-lipoxygénase (Alox15) présentent une réponse inflammatoire prolongée ainsi que divers autres aspects d'une réponse inflammatoire pathologiquement améliorée dans des modèles expérimentaux de lésion de la cornée , d'inflammation des voies respiratoires et de péritonite . Ces souris présentent également un taux de progression accéléré de l'athérosclérose tandis que les souris amenées à surexprimer la 12/15-lipoxygénase présentent un taux retardé de développement de l'athérosclérose. Les lapins surexprimant Alox15 présentaient une destruction tissulaire et une perte osseuse réduites dans un modèle de parodontite . De même, des souris déficientes en ALOX5 présentent une composante inflammatoire aggravée, le défaut de détermination, et / ou une diminution de la survie dans des modèles expérimentaux de virus respiratoire syncytial maladie, la maladie de Lyme , Toxoplasma gondii maladie, et de la cornée blessure. Ces études indiquent que la suppression de l'inflammation est une fonction majeure de la 12/15-lipoxygénase et de l'Alox5 ainsi que des SPM qu'ils produisent dans au moins certains modèles expérimentaux d'inflammation chez les rongeurs ; bien que ces lipoxygénases de rongeurs diffèrent des ALOX15 et ALOX5 humains par le profil des métabolites AGPI qu'elles produisent ainsi que divers autres paramètres (par exemple la distribution tissulaire), ces études génétiques permettent que les ALOX15, ALOX5 humains et les SPM qu'ils produisent peuvent jouer un rôle fonctions anti-inflammatoires similaires chez l'homme.
Le knock-out simultané des trois membres de la famille CYP1 des enzymes du cytochrome P450 chez la souris, à savoir Cyp1a1, Cyp1a2 et Cyp1b1, a provoqué une augmentation du recrutement des neutrophiles dans le péritoine chez les souris subissant une péritonite expérimentale ; ces souris knock - out triple a également présenté une augmentation du liquide péritonéal LTB4 niveau et diminue dans les niveaux de NPD1 liquide péritonéal, ainsi que les précurseurs de divers SPMS y compris 5-hydroxyeicosatétraénoïque acide , 15-hydroxyéicosatétraénoïque acide 18-hydroxyeicosapentaenoic acide 17-hydroxydocosahexaenoic acide et 14-hydroxydocosahexaénoïque. Ces résultats soutiennent l'idée que les enzymes Cyp1 contribuent à la production de certaines SPM et réponses inflammatoires chez la souris ; Les enzymes CYP1 pourraient donc jouer un rôle similaire chez l'homme.
Etudes cliniques
Dans un essai contrôlé randomisé , l'AT-LXA4 et un analogue relativement stable du LXB4, le 15 R/S -méthyl-LXB4, ont réduit la gravité de l' eczéma dans une étude portant sur 60 nourrissons. Un analogue synthétique de ReV1 est en phase d'essai clinique III (voir Phases de recherche clinique ) pour le traitement du syndrome des yeux secs à base d' inflammation ; Parallèlement à cette étude, d'autres essais cliniques (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 et NCT02329743) utilisant un analogue de RvE1 pour traiter diverses affections oculaires sont en cours. RvE1, Mar1 et NPD1 font l'objet d'études de développement clinique pour le traitement des maladies neurodégénératives et de la perte auditive. Et, dans une seule étude, la LXA4 inhalée a diminué la bronchoprovocation initiée par le LTC4 chez les patients asthmatiques.