Taille synaptique - Synaptic pruning
L'élagage synaptique , une phase du développement du système nerveux , est le processus d' élimination des synapses qui se produit entre la petite enfance et le début de la puberté chez de nombreux mammifères , y compris les humains . La taille commence près du moment de la naissance et se poursuit jusqu'au milieu de la vingtaine. Pendant la taille, l' axone et la dendrite se désintègrent et meurent. Il était traditionnellement considéré comme complet au moment de la maturation sexuelle , mais cela a été écarté par les études IRM.
La taille du cerveau du nourrisson augmentera d'un facteur jusqu'à 5 à l'âge adulte, atteignant une taille finale d'environ 86 (± 8) milliards de neurones . Deux facteurs contribuent à cette croissance : la croissance des connexions synaptiques entre les neurones et la myélinisation des fibres nerveuses ; le nombre total de neurones, cependant, reste le même. Après l'adolescence, le volume des connexions synaptiques diminue à nouveau en raison de l'élagage synaptique.
L'élagage est influencé par des facteurs environnementaux et est généralement considéré comme représentant l' apprentissage .
Variantes
Taille réglementaire
À la naissance, les neurones des cortex visuel et moteur ont des connexions avec le colliculus supérieur , la moelle épinière et le pont . Les neurones de chaque cortex sont élagués de manière sélective, laissant des connexions qui sont établies avec les centres de traitement fonctionnellement appropriés. Par conséquent, les neurones du cortex visuel élaguent les synapses avec les neurones de la moelle épinière et le cortex moteur rompt les connexions avec le colliculus supérieur. Cette variation de taille est connue sous le nom de taille axonale stéréotypée à grande échelle. Les neurones envoient de longues branches d'axones vers des zones cibles appropriées et inappropriées, et les connexions inappropriées sont finalement supprimées.
Les événements régressifs affinent l'abondance des connexions, observées dans la neurogenèse , pour créer un circuit spécifique et mature. L'apoptose et l'élagage sont les deux principales méthodes de rupture des connexions indésirables. Lors de l'apoptose, le neurone est tué et toutes les connexions associées au neurone sont également éliminées. En revanche, le neurone ne meurt pas lors de l'élagage, mais nécessite la rétraction des axones des connexions synaptiques qui ne sont pas fonctionnellement appropriées.
On pense que le but de l'élagage synaptique est d'éliminer les structures neuronales inutiles du cerveau ; au fur et à mesure que le cerveau humain se développe, le besoin de comprendre des structures plus complexes devient beaucoup plus pertinent, et on pense que les associations plus simples formées à l'enfance sont remplacées par des structures complexes.
Malgré le fait qu'il ait plusieurs connotations avec la régulation du développement cognitif de l'enfance, l'élagage est considéré comme un processus d'élimination des neurones qui peuvent avoir été endommagés ou dégradés afin d'améliorer davantage la capacité de « mise en réseau » d'une zone particulière du cerveau. En outre, il a été stipulé que le mécanisme fonctionne non seulement en ce qui concerne le développement et la réparation, mais aussi comme un moyen de maintenir continuellement une fonction cérébrale plus efficace en supprimant les neurones par leur efficacité synaptique.
Taille dans le cerveau en maturation
L'élagage associé à l'apprentissage est connu sous le nom d'élagage terminal des axones à petite échelle. Les axones étendent les arbres terminaux axonaux courts vers les neurones dans une zone cible. Certaines tonnelles terminales sont taillées par concours. La sélection des arbres terminaux élagués suit le principe de "l'utiliser ou le perdre" vu dans la plasticité synaptique . Cela signifie que les synapses fréquemment utilisées ont des connexions solides tandis que les synapses rarement utilisées sont éliminées. Les exemples observés chez les vertébrés comprennent l'élagage des terminaisons axonales dans la jonction neuromusculaire dans le système nerveux périphérique et l'élagage des entrées de fibres grimpantes vers le cervelet dans le système nerveux central .
Chez l'homme, l'élagage synaptique a été observé grâce à l'inférence de différences dans les nombres estimés de cellules gliales et de neurones entre les enfants et les adultes, qui diffère grandement dans le noyau thalamique médiodorsal .
Dans une étude menée en 2007 par l'Université d'Oxford , les chercheurs ont comparé 8 cerveaux humains de nouveau-nés avec ceux de 8 adultes en utilisant des estimations basées sur la taille et les preuves recueillies à partir du fractionnement stéréologique . Ils ont montré qu'en moyenne, les estimations des populations de neurones adultes étaient 41 % inférieures à celles des nouveau-nés dans la région qu'ils ont mesurée, le noyau thalamique médiodorsal.
Cependant, en termes de cellules gliales, les estimations des adultes étaient bien plus importantes que celles des nouveau-nés ; 36,3 millions en moyenne dans les cerveaux adultes, contre 10,6 millions dans les échantillons de nouveau-nés. On pense que la structure du cerveau change lorsque la dégénérescence et la désafférentation surviennent dans des situations postnatales, bien que ces phénomènes n'aient pas été observés dans certaines études. Dans le cas du développement, il est peu probable que les neurones en voie de perte par mort cellulaire programmée soient réutilisés, mais plutôt remplacés par de nouvelles structures neuronales ou synaptiques, et se sont avérés se produire parallèlement au changement structurel dans le sous- -matière grise corticale .
L'élagage synaptique est classé séparément des événements régressifs observés aux âges plus avancés. Alors que la taille de développement dépend de l'expérience, la détérioration des liens qui sont synonymes de vieillesse ne le sont pas. La taille stéréotypée peut être comparée au processus de ciselure et de moulage de la pierre en statue. Une fois la statue terminée, le temps commencera à éroder la statue et cela représente la suppression des connexions indépendante de l'expérience.
Oublier les problèmes d'apprentissage par la taille
Toutes les tentatives pour construire des systèmes d' intelligence artificielle qui apprennent en éliminant les connexions qui sont désaffectées ont le problème que chaque fois qu'ils apprennent quelque chose de nouveau, ils oublient tout ce qu'ils ont appris auparavant . Étant donné que les cerveaux biologiques suivent les mêmes lois de la physique que les intelligences artificielles, comme le font tous les objets physiques, ces chercheurs soutiennent que si les cerveaux biologiques apprenaient par élagage, ils seraient confrontés aux mêmes problèmes d'oubli catastrophiques. Ceci est signalé comme un problème particulièrement grave si l'apprentissage est censé faire partie d'un processus de développement puisque la rétention des connaissances plus anciennes est nécessaire pour les types d'apprentissage développementaux, et en tant que tel, il est soutenu que l'élagage synaptique ne peut pas être un mécanisme de développement mental. . Il est avancé que les types d'apprentissage développementaux doivent utiliser d'autres mécanismes qui ne reposent pas sur l'élagage synaptique.
Économie d'énergie pour la reproduction et les différences discontinues
Une théorie expliquant pourquoi de nombreux cerveaux sont élagués de manière synaptique lorsqu'un humain ou un autre primate grandit est que le maintien des synapses consomme des nutriments qui peuvent être nécessaires ailleurs dans le corps pendant la croissance et la maturation sexuelle. Cette théorie ne présuppose aucune fonction mentale d'élagage synaptique. L'observation empirique selon laquelle les cerveaux humains se répartissent en deux catégories distinctes, l'une qui réduit la densité synaptique d'environ 41 % en grandissant et une autre de type néoténique synaptique dans laquelle il y a très peu ou pas de réduction de la densité synaptique, mais pas de continuum entre eux, est explicable. par cette théorie comme une adaptation à des physiologies avec des besoins nutritionnels différents dans lesquels un type doit libérer des nutriments pour traverser la puberté tandis que l'autre peut mûrir sexuellement par d'autres redirections de nutriments qui n'impliquent pas de réduire la consommation de nutriments du cerveau. Citant que la plupart des coûts des nutriments dans le cerveau sont liés au maintien des cellules cérébrales et de leurs synapses, plutôt qu'à la combustion elle-même, cette théorie explique l'observation selon laquelle certains cerveaux semblent continuer à tailler des années après la maturation sexuelle en raison du fait que certains cerveaux ont plus synapses robustes, leur permettant de prendre des années de négligence avant que les épines synaptiques ne se désintègrent finalement. Une autre hypothèse qui peut expliquer la discontinuité est celle d'un espace génétique fonctionnel limité par le fait que la plupart du génome humain doit manquer de fonctions spécifiques à une séquence pour éviter trop de mutations délétères, prédisant que l'évolution procède par quelques-unes des mutations qui se produisent à ont des effets importants alors que la plupart des mutations n'ont aucun effet.
Mécanismes
Les trois modèles expliquant l'élagage synaptique sont la dégénérescence axonale, la rétraction axonale et l'excrétion axonale. Dans tous les cas, les synapses sont formées par une terminaison axonale transitoire et l'élimination des synapses est causée par l'élagage axonal. Chaque modèle propose une méthode différente dans laquelle l'axone est retiré pour supprimer la synapse. Dans l'élagage axonal à petite échelle, l'activité neuronale est considérée comme un régulateur important, mais le mécanisme moléculaire reste incertain. On pense que les hormones et les facteurs trophiques sont les principaux facteurs extrinsèques régulant l'élagage axonal stéréotypé à grande échelle.
Dégénérescence axonale
Chez la drosophile , des modifications importantes sont apportées au système nerveux au cours de la métamorphose . La métamorphose est déclenchée par l' ecdysone et pendant cette période, un élagage et une réorganisation importants du réseau neuronal se produisent. Par conséquent, il est théorisé que l'élagage chez la drosophile est déclenché par l'activation des récepteurs de l'ecdysone. Des études de dénervation à la jonction neuromusculaire de vertébrés ont montré que le mécanisme d'élimination des axones ressemble étroitement à la dégénérescence wallérienne . Cependant, l'élagage global et simultané observé chez la drosophilie diffère de l'élagage du système nerveux des mammifères, qui se produit localement et sur plusieurs stades de développement.
Rétraction des axones
Les branches axonales se rétractent de manière distale à proximale . On pense que le contenu axonal qui est rétracté est recyclé vers d'autres parties de l'axone. Le mécanisme biologique avec lequel l'élagage axonal se produit reste encore incertain pour le système nerveux central des mammifères. Cependant, la taille a été associée à des molécules de guidage chez la souris. Les molécules de guidage servent à contrôler l'orientation des axones par répulsion et initient également l'élagage des connexions synaptiques exubérantes. Les ligands de sémaphorine et les récepteurs neuropilines et plexines sont utilisés pour induire la rétraction des axones afin d'initier l'élagage hippocampo-septal et infrapyramidal (IPB). L'élagage stéréotypé des projections hippocampiques s'est avéré significativement altéré chez les souris présentant un défaut de Plexine-A3. Plus précisément, les axones connectés à une cible transitoire se rétracteront une fois que les récepteurs Plexine-A3 seront activés par les ligands sémaphorine de classe 3. Dans l'IPB, l'expression de l'ARNm de Sema3F est présente dans l' hippocampe avant la naissance, perdue après la naissance et revient dans la strate oriens . Par coïncidence, l'élagage d'IPB se produit à peu près au même moment. Dans le cas des projections hippocampique-septales, l'expression de l'ARNm pour Sema3A a été suivie par l'initiation de l'élagage après 3 jours. Cela suggère que l'élagage est déclenché une fois que le ligand atteint des niveaux de protéines seuils quelques jours après l' expression de l' ARNm détectable . L'élagage des axones le long du tractus corticospinal visuel (CST) est défectueux chez les mutants neuropiline-2 et les souris mutantes doubles plexine-A3 et plexine-A4. Sema3F est également exprimé dans la moelle épinière dorsale pendant le processus d'élagage. Il n'y a pas de défaut d'élagage moteur CST observé chez ces mutants.
L'élagage stéréotypé a également été observé dans l'adaptation des branches axonales trop étendues à partir de la formation de la rétinotopie . L'éphrine et les récepteurs de l' éphrine , Eph, se sont avérés réguler et diriger les branches axonales rétiniennes. La signalisation directe entre l'éphrine-A et l'EphA, le long de l' axe antéro - postérieur , s'est avérée inhiber la formation de branches axonales rétiniennes postérieures à une zone terminale. La signalisation directe favorise également l'élagage des axones qui ont atteint la zone terminale. Cependant, il reste difficile de savoir si le mécanisme de rétraction observé dans l'élagage IPB est appliqué dans les axones rétiniens.
La signalisation inverse entre les protéines éphrine-B et leurs récepteurs Eph tyrosine kinases s'est avérée initier le mécanisme de rétraction dans l'IPB. On observe que l'éphrine-B3 transduit des signaux inverses dépendants de la phosphorylation de la tyrosine dans les axones de l'hippocampe qui déclenchent l'élagage des fibres IPB excessives. La voie proposée implique l'expression d'EphB à la surface des cellules cibles, ce qui entraîne la phosphorylation de la tyrosine de l'éphrine-B3. La liaison qui s'ensuit de l'éphrine-B3 à la protéine adaptatrice cytoplasmique, Grb4, conduit au recrutement et à la liaison des kinases activées Dock180 et p21 (PAK). La liaison de Dock180 augmente les niveaux de Rac-GTP et PAK médie la signalisation en aval de Rac actif qui conduit à la rétraction de l'axone et à l'élagage éventuel.
Délestage des axones
L'imagerie en accéléré des axones en retraite dans les jonctions neuromusculaires de souris a montré que l'excrétion axonale était un mécanisme possible d'élagage. L'axone en retraite s'est déplacé dans un ordre distal à proximal et ressemblait à une rétraction. Cependant, il y a eu de nombreux cas dans lesquels des restes ont été perdus lorsque les axones se rétractaient. Les restes, appelés axosomes, contenaient les mêmes organites que ceux observés dans les bulbes attachés à l'extrémité des axones et se trouvaient généralement à proximité des bulbes. Cela indique que les axosomes sont dérivés des bulbes. De plus, les axosomes n'avaient pas de cytoplasmes denses aux électrons ou de mitochondries perturbées, ce qui indique qu'ils ne se sont pas formés par dégénérescence wallérienne.
Rôle potentiel dans la schizophrénie
Il a été suggéré que l'élagage synaptique joue un rôle dans la pathologie des troubles neurodéveloppementaux tels que la schizophrénie , ainsi que dans les troubles du spectre autistique .
La microglie a été impliquée dans l'élagage synaptique, car elle joue un rôle à la fois dans la réponse immunitaire en tant que macrophages ainsi que dans l'entretien neuronal et la plasticité synaptique dans le SNC pendant le développement fœtal, le développement postnatal précoce et l'adolescence, au cours desquelles elles engloutissent des synapses inutiles ou redondantes. par phagocytose .Il a été spécifiquement observé que l'absorption et l'absorption des synapses microgliales sont régulées à la hausse dans les synaptosomes isolés de patients de sexe masculin atteints de schizophrénie par rapport aux témoins sains, suggérant un élagage synaptique induit par la microglie régulé à la hausse chez ces individus. L'élagage synaptique médié par la microglie a également été observé comme étant régulé à la hausse à la fin de l'adolescence et au début de l'âge adulte, ce qui pourrait également expliquer l'âge d'apparition de la schizophrénie souvent signalé à cette période du développement (fin de l'adolescence au début de la vingtaine pour les hommes, et mi- jusqu'à 20 ans pour les femmes) Le médicament minocycline, un antibiotique tétracycline semi-synthétique pénétrant dans le cerveau, s'est avéré inverser quelque peu ces changements apportés aux synaptosomes des patients en régulant à la baisse l'élagage synaptique.
Les gènes du locus du composant du complément 4 (C4) du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), qui codent pour les facteurs du complément , ont également été liés au risque de schizophrénie grâce à des études de liaison génétique . Le fait que certains de ces facteurs de complément soient impliqués dans la signalisation lors de l'élagage synaptique semble également suggérer que le risque de schizophrénie peut être lié à l'élagage synaptique. Plus précisément, les facteurs du complément C1q et C3 se sont avérés jouer un rôle dans l'élagage synaptique médié par la microglie.Les porteurs de variantes de risque C4 se sont également avérés être liés à ce type de taille excessive des synapses dans la microglie. Le mécanisme proposé pour cette interaction est un dépôt accru de facteur de complément C3 sur les synaptosomes en raison de l'augmentation de l'expression de C4A chez ces porteurs de variantes à risque.