Sulfatide - Sulfatide

La formule développée d'un sulfatide

Le sulfatide, également connu sous le nom de 3-O-sulfogalactosylcéramide , SM4 ou galactocérébroside sulfaté , est une classe de sulfolipides , en particulier une classe de sulfoglycolipides, qui sont des glycolipides contenant un groupe sulfate . Le sulfatide est synthétisé principalement en commençant dans le réticulum endoplasmique et en se terminant dans l'appareil de Golgi où le céramide est converti en galactocérébroside et plus tard sulfaté pour produire du sulfature. De tous les galactolipides qui se trouvent dans la gaine de myéline , un cinquième d'entre eux sont des sulfatures. Sulfatide se trouve principalement sur le feuillet extracellulaire de la myéline membrane plasmatique produite par les oligodendrocytes dans le système nerveux central et dans les cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique . Cependant, le sulfatide est également présent sur la notice extracellulaire de la membrane plasmique de nombreuses cellules chez les organismes eucaryotes .

Le sulfature étant une molécule multifonctionnelle, il peut être utilisé dans plusieurs domaines biologiques. En plus d'être un composant membranaire, le sulfatide fonctionne dans le trafic des protéines , l'agrégation et l'adhésion cellulaires , la plasticité neurale , la mémoire et les interactions glial-axone. Le sulfatide joue également un rôle dans plusieurs processus et systèmes physiologiques, notamment le système nerveux , le système immunitaire , la sécrétion d' insuline , la coagulation sanguine , l'infection virale et l'infection bactérienne . En conséquence, le sulfatide est associé, capable de se lier et / ou est présent dans les tissus rénaux , les cellules / tissus cancéreux , la surface des globules rouges et des plaquettes , les cellules ad CD1 dans le système immunitaire, de nombreuses cellules bactériennes , plusieurs virus , myéline, neurones et astrocytes .

Un métabolisme anormal ou une modification de l'expression du sulfatide a également été associé à diverses pathologies, y compris des neuropathologies, telles que la leucodystrophie métachromatique , la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson . Le sulfatide est également associé au diabète sucré , aux métastases cancéreuses et aux virus, y compris le VIH-1 , le virus de la grippe A , l' hépatite C et le virus de la vaccine . De plus, la surexpression de sulfatide a été liée à l' épilepsie et les crises audiogéniques ainsi que d' autres états pathologiques dans le système nerveux .

Les recherches passées et en cours continuent d'élucider les nombreuses fonctions biologiques du sulfatide et leurs nombreuses implications ainsi que la pathologie qui a été associée au sulfatide. La plupart des recherches utilise des modèles de souris , mais l' expression hétérologues systèmes sont utilisés aussi bien, y compris, mais sans s'y limiter, Madin-Darby cellules rénales canine et COS-7 cellules.

L'histoire

Le sulfatide a été le premier sulfoglycolipide isolé dans le cerveau humain . Il a été nommé sulfatide en 1884 par Johann Ludwig Wilhelm Thudichum quand il a publié "A Treatist of the Chemical Constitution of the Brain". À l'origine, en 1933, Blix a rapporté pour la première fois que le sulfatide contenait un acide gras lié à un amide et de la 4-sphingénine et que le sulfate de sulfatide était supposé être attaché à la position C6 du galactose . Cela a été de nouveau soutenu en 1955 par Thannhauser et Schmidt; cependant, par chromatographie gaz-liquide , Tamio Yamakawa a découvert que le sulfate était en fait attaché à la position C3 du galactose , pas à la position C6. Ainsi, en 1962, Yamakawa a achevé la structure chimique corrigée du sulfature.

Synthèse et dégradation

Synthèse du sulfatide

La synthèse des sulfatides commence par une réaction entre l' UDP-galactose et le céramide 2-hydroxylé ou non hydroxylé . Cette réaction est catalysée par la galactosyltransférase (CGT), où le galactose est transféré en céramide 2-hydroxylé ou non hydroxylé à partir de l'UDP-galactose. Cette réaction se produit dans la foliole luminale du réticulum endoplasmique et son produit final est le GalCer, ou galactocérébroside, qui est ensuite transporté vers l'appareil de Golgi . Ici, GalCer réagit avec le 3'-phosphoadénosine-5'-phosphosulfate ( PAPS ) pour produire du sulfatide. Cette réaction est catalysée par la cérébroside sulfotransférase (CST). La CST est une protéine homodimérique qui se trouve dans l'appareil de Golgi . Il a été démontré que les modèles de souris dépourvus de CST, de CGT ou des deux sont incapables de produire du sulfature, ce qui indique que la CST et la CGT sont des composants nécessaires de la synthèse des sulfatures.

La dégradation des sulfatides se produit dans les lysosomes . Ici, l' arylsulfatase A hydrolyse le groupe sulfate . Cependant, pour que cette réaction soit réalisée, une protéine activatrice de sphingolipides telle que la saposine B doit être présente. La saposine B extrait le sulfatide de la membrane, ce qui la rend accessible à l'arylsulfatase A. L'arylsulfatase A peut alors hydrolyser le groupe sulfate. L'accumulation de sulfatide peut provoquer une leucodystrophie métachromatique , une maladie du stockage lysosomal et peut être causée en raison d'un défaut de l'arylsulfatase A, entraînant une incapacité à dégrader le sulfature.

Fonctions biologiques du sulfatide

Le sulfatide participe à de nombreux systèmes et fonctions biologiques, y compris le système nerveux , le système immunitaire et l' hémostase / thrombose . Il a également été démontré que le sulfatide joue un rôle mineur dans les reins .

Système nerveux

Micrographie électronique à transmission d'un axone myélinisé

Le sulfatide est un composant majeur du système nerveux et se trouve à des niveaux élevés dans la gaine de myéline à la fois dans le système nerveux périphérique et dans le système nerveux central . La myéline est typiquement composée d'environ 70 à 75% de lipides , et le sulfatide comprend 4 à 7% de ces 70 à 75%. En l'absence de sulfature, la gaine de myéline est toujours produite autour des axones ; cependant, en l'absence de sulfatide, les boucles latérales et une partie des nœuds de Ranvier sont désorganisées, de sorte que la gaine de myéline ne fonctionne pas correctement. Ainsi, un manque de sulfatide peut entraîner une faiblesse musculaire, des tremblements et une ataxie .

Des niveaux élevés de sulfatides sont également associés à la leucodystrophie métachromatique , qui conduit à la perte progressive de myéline en raison de l'accumulation de sulfatides dans les cellules de Schwann , les oligodendrocytes , les astrocytes , les macrophages et les neurones . Des niveaux élevés de sulfatide ont également été associés à l' épilepsie et aux crises audiogènes (crises induites par le son), tandis que des niveaux élevés d'anticorps anti-sulfatides dans le sérum ont été associés à la sclérose en plaques et à la maladie de Parkinson .

Gaine de myéline différenciante

Comme indiqué ci - dessus, sulfatide se retrouve principalement dans les oligodendrocytes et les cellules de Schwann dans le système nerveux . Lorsque les oligodendrocytes se différencient , le sulfatide apparaît d'abord dans les oligodendrocytes immatures. Cependant, la recherche suggère que le sulfature a un rôle plus important que d'être simplement un composant structurel de la membrane. En effet, le sulfatide est régulé à la hausse , il y a une augmentation du sulfatide, avant que la gaine de myéline ne soit enroulée autour de l' axone , et des expériences sur des souris déficientes en cérébroside sulfotransférase (CST) ont montré que le sulfatide agit comme un régulateur négatif (inhibiteur) de la différenciation des oligodendrocytes. . En conséquence, des recherches supplémentaires ont démontré que lorsque le sulfatide est déficient, il y a une augmentation de deux à trois fois de la différenciation des oligodendrocytes , preuve démontrant que le sulfatide fonctionne comme un régulateur négatif ou un inhibiteur de la différenciation des oligodendrocytes . La myélinisation semble également être stimulée par le sulfature dans les cellules de Schwann . On pense qu'une telle stimulation se produit à travers les interactions suivantes. Premièrement, le sulfatide se lie à la ténascine-R ou à la laminine dans la matrice extracellulaire , qui se lie ensuite à des molécules de signalisation telles que F3 et des intégrines dans la membrane gliale . Cela provoque la signalisation via c-src / fyn kinase. Plus précisément, l' intégrine de laminine α6β1- forme un complexe avec la fyn kinase et la kinase d' adhésion focale qui permet la signalisation, qui, à son tour, provoque le début de la myélinisation . La liaison du sulfatide à la laminine provoque également l' activation de la c-src / fyn kinase et l'initiation de la formation de la membrane basale.

Sulfatide et myéline et protéine lymphocytaire

Le sulfatide s'associe également à la myéline et à la protéine lymphocytaire (MAL). La recherche a montré que le MAL peut être impliqué dans le transport vésiculaire du sulfatide et d'autres protéines et lipides de la myéline vers la membrane myélinisante. On pense également que le MAL forme des microdomaines membranaires (petites régions de la membrane avec une structure et une fonction distinctes) dans lesquels les lipides , tels que le sulfatide, sont stabilisés en radeaux lipidiques , permettant la stabilisation des jonctions glial-axone.

Jonctions glial-axone et signalisation

Il a également été démontré que le sulfatide joue un rôle dans le maintien de la myéline et la signalisation de l'axone glial, ce qui a été indiqué par la recherche chez des souris plus âgées déficientes en cérébroside sulfotransférase (CST). Ces souris avaient une dégénérescence vacuolaire , de la myéline non compactée et une démyélinisation modérée de la moelle épinière . Cela se produit parce que la signalisation, le contact et le contact inappropriés de l'axone glial et la perturbation des jonctions paranodales de l'axone glial entraînent un placement et un entretien inadéquats des amas de canaux sodiques et potassiques dans les axones aux nœuds de Ranvier . En conséquence, le maintien des grappes de sodium Nav1.6 est altérée car il y a une diminution du nombre de grappes de canaux de sodium aux nœuds de Ranvier . De plus, les canaux Kv1.2 sont déplacés de la position paranodale à la position juxtaparanodale provoquant une altération de ces canaux; ceci est également associé à la perte des grappes de neurofascine 155 et Caspr , qui sont des composants importants de la jonction glial-axone.

Le sulfatide est également important pour les jonctions glio-axonales du système nerveux périphérique . Dans les nerfs périphériques déficients en cérébroside sulfotransférase (CST), les nœuds de Ranvier forment des protubérances axonales élargies remplies de vésicules hypertrophiées , et les grappes de neurofascine 155 et de Caspr sont diminuées ou absentes. Afin de former une jonction paranodale, CASPR et contactine forment un complexe avec neurofascin 155. Il a été démontré que sulfatide peut être impliqué dans le recrutement et la formation de neurofascin 155 dans des radeaux lipidiques ; neurofascin 155 groupes de protéines puis porter CASPR et contactine dans la membrane pour former le complexe, ce qui permet la formation de jonctions stables de cellules gliales axonales. Par conséquent, le sulfatide joue un rôle important dans le maintien des jonctions paranodales glial-axone, ce qui permet une interaction et une signalisation appropriées de l'axone glial. Il a également été démontré que le sulfatide était un inhibiteur de la croissance axonale associée à la myéline, et de petites quantités de sulfatide ont été trouvées dans les astrocytes et les neurones , ce qui est également révélateur de son importance dans les jonctions gliales-axonales.

Expression anormale des sulfatides

L'expression anormale du sulfatide est liée à plusieurs troubles neurologiques . Comme indiqué précédemment, l'un des principaux troubles neurologiques est la leucodystrophie métachromatique , qui est causée par des niveaux élevés de sulfatide, conduisant à la perte progressive de myéline à la suite de l'accumulation de sulfatides. Des niveaux élevés de sulfatide dans la matière grise du cervelet et du lobe frontal supérieur ont été associés à la maladie de Parkinson . De plus, l'accumulation de sulfatide dans les neurones provoque des crises audiogènes , qui se sont avérées mortelles dans des modèles murins . D'autre part, des niveaux réduits de sulfature dans la substance grise et blanche cérébrale ont été associés à la maladie d'Alzheimer .

Système immunitaire

Différents types de cellules qui présentent des antigènes sur leurs surfaces comprennent:

Protéine CD1D

Chacun de ces différents types cellulaires est exprimé en grappe de molécules de différenciation 1 (CD1). Il existe 5 sous-types de molécules CD1 qui vont de a à e. Les sous-types a à d sont capables de se lier au sulfature. Les sous-types CD1a , CD1b et CD1c présentent des antigènes lipidiques aux cellules T , tandis que les cellules CD1d présentent des lipides , des glycolipides et des lipoprotéines aux cellules T tueuses naturelles . Les sous-types de cellules CD1 a à c initient les réponses T helper de type 1 et de type 2, et ils facilitent le chargement de sulfatures sur la surface des cellules. Il existe deux types de sous-types cellulaires qui interagissent avec les cellules CD1d : les cellules T tueuses naturelles de type 1 et les cellules T tueuses naturelles de type 2. Les lymphocytes T tueurs naturels de type 2 sont capables de reconnaître les tétramères sulfatides / CD1d et, par conséquent, ils sont activés par différentes formes spécifiques de sulfature dans les tissus. Les lymphocytes T tueurs naturels de type 2 qui réagissent avec le sulfatide contribuent à la protection contre les maladies auto-immunes et la reperfusion ischémique. Ils sont capables d'une telle protection car les cellules T tueuses naturelles de type 1 peuvent être régulées par des cellules T tueuses naturelles de type 2 qui réagissent avec le sulfatide en modifiant le fonctionnement des cellules dendritiques .

Le sulfatide agit également comme ligand de L-sélectine et de P-sélectine , mais il n'agit pas comme ligand de E-sélectine. Les sélectines sont des molécules d'adhésion qui facilitent la capture des leucocytes circulants . Le sulfatide est également exprimé à la surface de nombreux types de cellules et de tissus cancéreux. En conséquence, le sulfatide peut fonctionner comme un ligand pour la P-sélectine, ce qui facilite les métastases cancéreuses . De plus, lorsque la L-sélectine et le sulfatide se lient, une régulation à la hausse de l' expression du co-récepteur de chimiokine ( CXCR4 ) est observée, spécifiquement sur la surface des leucocytes .

Le sulfatide peut également fonctionner comme un récepteur pour les chimiokines , qui sont de petites cytokines chimiostatiques , et ils fournissent des signaux directionnels pour le mouvement des leucocytes . Les chimiokines sont impliquées dans:

Le sulfatide est également capable de se lier aux protéines piégeuses présentes sur les macrophages . Une telle liaison facilite la capacité d'un macrophage à absorber les cellules apoptotiques .

L'auto-immunité affecte également les niveaux de sulfatures. Lorsqu'une réponse anticorps améliorée contre les lipides de la myéline se produit, y compris le sulfatide chez les patients atteints de sclérose en plaques , le processus de démyélinisation est considérablement augmenté. Lorsque des sulfatides et des gangliosides sont présents, la prolifération ou la production de cellules Natural Killer-T qui produisent des cytokines sont activées. Cependant, lorsque des souris déficientes en CD1d sont testées pour leur réponse au sulfatide, la même réponse n'est pas observée, ce qui indique que dans la myéline, le sulfatide est un glycolipide qui possède une immunodominance .

Localement, la perturbation de la myéline due à l'infiltration des cellules T et des macrophages, se traduit par la phagocytose de la myéline par la microglie ou les macrophages , suggérant que les cellules T sont présentées avec des lipides de myéline par les molécules CD1 au niveau des sites d'inflammation.

Hémostase / thrombose

Le sulfatide joue un rôle à la fois dans la coagulation sanguine et dans l'anticoagulation. Le sulfatide a une activité anticoagulante lorsqu'il se lie au fibrinogène , ce qui empêche le fibrinogène de se convertir en fibrine . Le sulfatide a également un effet inhibiteur direct sur la thrombose . D'autre part, le sulfatide contribue également à améliorer la coagulation sanguine et la thrombose : premièrement, on pense que le sulfatide aide à la thrombose par sa participation au facteur de coagulation XII ; deuxièmement, la liaison du sulfatide à l' annexine V accélère la coagulation; troisièmement, les interactions sulfatide et P-sélectine exprimées sur les plaquettes contribuent à assurer une adhésion et une agrégation plaquettaires stables . Cependant, la plupart de ces conclusions ont été tirées en utilisant des formes exogènes de sulfature. Par conséquent, des recherches et des expériences supplémentaires sur le sulfature endogène sont nécessaires pour comprendre pleinement le rôle du sulfatide dans la coagulation et la thrombose . Le sulfatide est également présent dans les lipoprotéines sériques , que l'on pense être associées à la cause et au développement de maladies cardiovasculaires .

Un rein

Le sulfatide peut également être trouvé dans le rein . Bien que le sulfature ne soit pas nécessaire pour que les reins maintiennent leur fonction et leur structure, il joue un rôle actif dans différents aspects du rein. Par exemple, le sulfatide est un ligand de la L-sélectine , qui est un récepteur que l'on trouve dans les reins. Plus précisément, la L-sélectine est un récepteur lymphoïde , et la liaison entre la L-sélectine et le sulfatide dans l'interstitium du rein joue un rôle majeur dans la perméation et l'infiltration des monocytes dans le rein. De plus, le sulfatide se trouve également dans l' épithélium de l' estomac glandulaire et dans les membranes apicales des tubuli rénaux distaux où la myéline et la protéine lymphocytaire (MAL) sont exprimées. MAL forme des complexes avec le sulfatide et d'autres glycosphingolipides , et il a été démontré que ces complexes jouent un rôle dans le tri apical et la stabilisation des zones enrichies en sphingoglycolipides.

Rôle dans les cellules et tissus pathologiques

Il a été démontré que le sulfatide joue un rôle ou est associé à plusieurs maladies et infections. Cela comprend le diabète sucré , le cancer et les tumeurs, la leucodystrophie métachromatique , diverses infections bactériennes et les virus , y compris le VIH-1 , l' hépatite C , le virus de la grippe A et le virus de la vaccine .

Leucodystrophie métachromatique

arylsulfatase A

La leucodystrophie métachromatique , également connue sous le nom de MLD, est un trouble du stockage lysosomal récessif . On croit être causée par une carence en arylsulfatase A . L'arylsulfatase A est une sulfatase lysosomale capable d'hydrolyser le 3-O-sulfogalactosylcéramide et le 3-O-sulfolactosylcéramide. Le 3-O-sulfolactosylcéramide et le 3-O-sulfogalactosylcéramide peuvent être localisés principalement dans le système nerveux central ainsi que dans le système nerveux périphérique . En l'absence de l'enzyme lysosomale ou de mutations dans le gène codant pour la saposine B, cela peut conduire à l'accumulation de sulfatide lysosomal , qui se développe ensuite en leucodystrophie métachromatique .

Le sulfatide joue un rôle important dans la myéline . La myéline agit comme une gaine isolante qui entoure de nombreuses fibres nerveuses et augmente la vitesse à laquelle les impulsions sont conduites. Lorsque le sulfature n'est pas correctement distribué, il peut affecter la conduction physiologique normale des impulsions électriques entre les cellules nerveuses . Cela entraîne alors une démyélinisation en raison de l'accumulation de sulfatide et est la principale cause de leucodystrophie métachromatique .

Cependant, la façon dont l'accumulation de sulfatides provoque la démyélinisation et la dégénérescence neurale est encore largement inconnue. La leucodystrophie métachromatique entraîne des manifestations neurologiques centrées sur l'altération du système nerveux central et du système nerveux périphérique, notamment les suivantes: convulsions , troubles progressifs de la coordination et de la parole et troubles du comportement. Le traitement est toujours à l'étude et à l'évaluation, mais des études sur des souris indiquent que les traitements, y compris la thérapie génique , les thérapies cellulaires utilisant des cellules progénitrices d' oligodendrocytes , la thérapie de remplacement enzymatique ou la thérapie génique adéno-associée à médiation virale et lentivirale peuvent s'avérer efficaces pour réduire la effets de la leucodystrophie métachromatique .

Diabète sucré

Le sulfatide a plusieurs isoformes, dont C16: 0, qui se trouve principalement dans les granules sécrétoires et vers la surface de la membrane des cellules β . Les granules sécrétoires et les cellules β se trouvent dans l' îlot de Langerhans et dans les cellules β TC3 de rat. La recherche a montré que dans les pancréas des modèles de souris diabétiques de type II , il existe un déficit en C16: 0. Des recherches supplémentaires ont montré que C16: 0 joue un rôle important en aidant à améliorer la conservation des cristaux d' insuline , et comme les cellules β du pancréas sécrètent de l'insuline, le sulfatide aide à la monomérisation de l'insuline, qui est la décomposition de l'insuline en ses composants de base ou monomères . Par conséquent, le sulfatide est nécessaire pour maintenir une sécrétion d' insuline normale , que le sulfatide est capable de médier par la stimulation de l' exocytose dépendante du calcium et des canaux ioniques potassiques sensibles à l' adénosine triphosphate (ATP) . Le sulfatide peut également stimuler le repliement de la proinsuline , car il peut servir de chaperon moléculaire pour l'insuline.

Dans le diagnostic du diabète de type I , des anticorps anti-sulfatides élevés dans le sérum apparaissent. De tels anticorps anti-sulfatides empêchent la sécrétion d' insuline et l' exocytose . Cependant, la recherche a montré que lorsque des souris diabétiques non obèses sont traitées avec du sulfatide, cela réduit la survenue possible du diabète de 85% chez les animaux témoins à 35% chez les animaux de laboratoire. Le sulfatide est également connu pour ses propriétés anti-inflammatoires . En raison de ces propriétés anti-inflammatoires, qui aident au blocage de la L-sélectine , il a été démontré que le sulfatide prévient le diabète de type I et inhibe l' insulite chez les souris diabétiques non obèses. Le sulfatide prévient également l' apoptose dans les cellules sécrétant de l'insuline en empêchant les effets de l' interleukine-1 bêta (lL-1β), de l' interféron bêta 1b (lFN-1β) et du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) qui favorisent l' apoptose .

Le sulfatide peut également être impliqué non seulement dans le diabète de type I , mais également dans le diabète de type II . Plus précisément, le sulfatide est capable d'inhiber la sécrétion de TNF-α . Lorsque les taux sériques de sulfatide sont faibles , ainsi que la production élevée de TNF-α chez les patients atteints de diabète de type II, il est généralement associé à une résistance à l'insuline . Cependant, le sulfatide peut médier la suppression du diabète de type II par l'activation des canaux protéiques potassiques.

Cancer et tumeur

Sulfatide élevé est courant dans de nombreux tissus dans le corps humain, y compris de nombreux cancers des tissus et des cellules. Ceux-ci inclus:

Adénocarcinome pulmonaire primaire

Les niveaux de sulfatide dans ces lignées et tissus cancéreux peuvent varier. Par exemple, les niveaux de sulfatide sont beaucoup plus faibles dans les petites cellules non différenciées carcinome des tissus et du poumon primaire carcinome épidermoïde tissus chez les humains que dans les poumons primaire adénocarcinomes tissus chez les humains. Dans les cancers ovariens humains , les taux de sulfatures sont beaucoup plus élevés dans les cancers ovariens malins que dans les cancers ovariens bénins . D'autres cancers tels que la tumeur de Wilms ne montrent aucune expression de sulfatide. Par conséquent, il semble que ces niveaux accrus de sulfature ne sont pas universels dans toutes les formes de cancer, et plus d'expérimentation doit être faite pour confirmer que des niveaux élevés de sulfature ne sont pas simplement des artefacts de lignées cellulaires cancéreuses cultivées.

P-sélectine

Cependant, l'expérimentation utilisant des lignées de cellules cancéreuses rénales a donné un aperçu du mécanisme des niveaux élevés d'expression des sulfatides dans les cellules cancéreuses. Plus précisément, la cérébroside sulfotransférase (CST) est élevée lorsqu'elle passe le long d'une voie de signalisation qui implique:

Cette voie entraîne l'accumulation de sulfatures dans les lignées cellulaires cancéreuses rénales . De plus, le sulfature peut s'accumuler à la surface des cellules cancéreuses. Cela indique que le sulfatide peut servir de ligand spécifique pour la P-sélectine . Cela contribuerait à une augmentation des métastases du cancer. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider la relation entre les niveaux élevés d'expression des sulfatides et les mécanismes d'initiation et de métastase du cancer, mais le sulfatide peut être un biomarqueur sérique utile pour la détection précoce des tumeurs.

Infection virale

L'expérimentation avec le sulfatide a montré qu'il était impliqué dans plusieurs infections virales, dont le VIH-1 , le virus de la grippe A , l' hépatite C et le virus de la Vaccinia .

VIH-1

Fragment de boucle V3 du complexe gp120 d' enveloppe du VIH-1

Le sulfatide est impliqué dans l' infection par le VIH-1 . gp120 - gp41 sont des types spécifiques de complexes de glycoprotéines d' enveloppe que l'on trouve sur le VIH-1. Ces complexes glycoprotéiques peuvent interagir avec le CD4 , une molécule réceptrice virale, qui induit un changement de la conformation de la gp120. Ce changement de conformation permet au complexe gp120 d'interagir avec le co-récepteur de chimiokine et l'insertion du peptide de fusion, gp41, dans la membrane de la cellule hôte. Cela permet au virus VIH-1 d'entrer dans la cellule. Gp120 peut également se lier à des glycolipides comme le sulfatide et le galactocérébroside (GalCer). Le sulfatide se lie fortement à la boucle V3 de la gp120, qui n'interagit pas avec CD4. Par conséquent, le sulfatide agit comme un récepteur viral alternatif dans les cellules CD4 et il participe à la signalisation transmembranaire. Cependant, le sulfatide a peu de fonction dans l'infection par le VIH-1 des cellules CD4 +.

La liaison de la gp120 à GalCer a la capacité de démarrer la fusion du VIH-1, mais la liaison de la gp120 au sulfatide ne le fait pas. Le sulfatide n'est pas un récepteur fonctionnel. Cependant, des expériences ont montré que le sulfatide et le GalCer entrent en compétition pour la capacité de se lier à la gpl20, et le sulfatide s'est avéré avoir la plus forte affinité de liaison pour la gpl20 recombinante de tous les glycolipides testés. Par conséquent, cela suggère que lorsque le sulfatide est attaché au VIH-1, il ne peut pas interagir avec le co-récepteur de chimiokine en raison de l'instabilité du complexe entre la gp120 et le sulfatide, qui empêche donc l'initiation du processus de fusion. Cela indique que le sulfatide peut empêcher l' infection par le VIH-1 en médiant la liaison de gpl20, qui, à son tour, empêche le processus de fusion; par conséquent, il a été démontré que les traitements aux sulfatides peuvent conduire à l'inhibition de la réplication du VIH-1.

De plus, les patients infectés par le VIH-1 souffrent souvent de dégénérescence de la myéline dans le système nerveux central . Ces patients ont des taux élevés de sulfatides dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et d'anticorps anti-sulfatides dans le sérum . Des taux élevés d'anticorps anti-sulfatides peuvent provoquer une démyélinisation . Ceci est causé par la liaison des anticorps anti-sulfatide à la surface de la gaine de myéline et / ou à la surface des cellules de Schwann , qui active alors une cascade complète de démyélinisation. De plus, les patients atteints du SIDA à un stade avancé peuvent développer un syndrome de Guillain-Barré (SGB). Le syndrome de Guillain-Barré est classé comme une polyneuropathie auto-immune aiguë , qui affecte spécifiquement le système nerveux périphérique du patient infecté. L'expérimentation a montré que les anticorps auto-immunes anti-sulfatides peuvent contribuer au développement du syndrome de Guillain-Barré chez les patients atteints du SIDA ainsi qu'au développement de lésions du système nerveux périphérique chez les patients infectés par le VIH-1.

Hépatite C

Plusieurs patients atteints du virus de l' hépatite C (VHC) associé à une cryoglobulinémie mixte (MC) ont des taux élevés d'anticorps anti-sulfatides dans leur plasma sanguin. La cryoglobulinémie mixte (MC) est une maladie immunitaire, qui se manifeste généralement par une vascularite à médiation par un complexe immunitaire des petits vaisseaux. On pense qu'il existe une relation entre le VHC et la MC; cependant, le rôle exact du VHC par rapport à la cause de la MC n'a pas encore été entièrement compris ou découvert. Néanmoins, la synthèse des sphingolipides chez l'hôte s'est avérée nécessaire pour la réplication du VHC , ce qui indique que le sulfature peut être impliqué dans la réplication du VHC.

Grippe A

Le virus de la grippe A (IAV) se lie fortement au sulfatide. Cependant, les récepteurs aux sulfatides n'ont pas d' acide sialique , qui joue un rôle nécessaire en tant que récepteur du virus qui facilite la liaison du virus de la grippe A. Il a également été démontré que le sulfatide inhibe l'activité sialidase du virus grippal A. Cependant, ce n'est que dans des conditions acides et non neutres. Pour bien comprendre le rôle du sulfatide dans le cycle de l'infection par l'IAV, la recherche a exprimé le sulfatide dans les cellules rénales canines de Madin-Darby, qui peuvent exprimer le sulfatide et soutenir la réplication de l' IAV et dans les cellules COS-7 , qui n'ont pas la capacité d'exprimer le sulfatide. et ne prennent pas suffisamment en charge la réplication IAV. Par conséquent, les cellules COS-7 ont été transfectées avec des gènes de galactosyltransférase et de cérébroside sulfotransférase provenant de cellules rénales canines Madin-Darby et utilisées pour fabriquer deux clones cellulaires ayant la capacité d'exprimer le sulfatide.

Ces cellules ont ensuite été infectées par le virus IAV, et la recherche a montré que les cellules renforcées aux sulfatides infectées par IAV présentent une réplication accrue de l'IAV dans le virus descendant, 500 à 3 000 fois le virus parent. Cependant, les cellules enrichies en sulfatures présentent également une petite réduction de l'infection initiale par rapport aux cellules mères. Le contraire est montré dans les cellules rénales canines de Madin-Darby à sulfatide knockdown , présentant une réduction de la concentration du virus descendant par rapport à la concentration du virus parent et une augmentation de l'infection initiale. Dans l'ensemble, de telles expériences démontrent que les cellules riches en sulfure améliorent la réplication de l'IAV et que le sulfatide à la surface de la cellule peut jouer un rôle dans la réplication de l'IAV.

Une expérimentation plus poussée a démontré que les cellules enrichies en sulfatures, dans lesquelles le sulfatide se lie à l' hémagglutinine , améliorent la réplication de l'IAV en augmentant la formation de particules de virus de descendance; cela se fait grâce à la promotion de l'exportation nucléaire des ribonucléoprotéines virales formées par IAV du noyau au cytoplasme. L'expérimentation a également démontré que si la liaison entre le sulfatide et l' hémagglutinine était inhibée, la formation et la réplication des particules virales seraient inhibées, suggérant à nouveau que la liaison entre le sulfatide et l'hémagglutinine facilite la réplication de l'IAV.

Virus de la vaccination

Le virus de la vaccine est étroitement lié au virus de la variole , qui est connu pour causer la variole . Le virus de la vaccine s'est avéré capable de se lier au sulfatide via les protéines membranaires L5 et A27 du virus. Il a été démontré dans des modèles murins que le sulfatide empêche l'attachement du virus de la vaccine à la surface de la cellule, tout en empêchant également la mort chez les modèles murins qui sont généralement mortels. Cela suggère que le sulfatide peut être un récepteur du virus de la vaccine.

Infection bactérienne

Le sulfatide se lie à de nombreuses bactéries, notamment:

Le sulfatide agit comme un récepteur de glycolipide qui fonctionne pour aider à l'adhérence de ces bactéries à la surface muqueuse . Mycoplasma hyopneumoniae et Actinobacillus pleuropneumoniae sont des agents pathogènes qui causent des maladies respiratoires chez le porc . Haemophilus influenzae , Bordetella pertussis , Mycoplasma pneumoniae , Moraxella catarrhalis et Pseudomonas aeruginosa provoquent des maladies respiratoires chez l'homme. En conséquence, le sulfature est localisé dans la trachée à la fois de l'homme et du porc, et grâce à l'utilisation de sulfatide présent dans la trachée, ces diverses bactéries sont capables d'adhérer aux voies respiratoires . Il a également été démontré que Hsp-70 à l'extérieur de H. influenzae contribue à la capacité de cette bactérie à se lier au sulfature.

Helicobacter pylori ,soucheentérotoxigène E. coli TOP10, E. coli entérotoxinogène à 987P(une souche d' E. Coli ) et Lactobacillus reuteri sont différentes souches de bactéries qui adhèrent à lasurface muqueuse du tractus gastro-intestinal . Ici, le sulfatide est présent dans le tractus et est chargé de l'extérieur du tractus, aidant les bactéries à adhérer à la muqueuse.

STb est une entérotoxine de type B stable à la chaleur; en outre, il est sécrété par la souche d'E. coli entérotoxigène et provoque des maladies diarrhéiques chez l'homme et de nombreuses autres espèces animales. STb se lie également fortement au sulfatide comme le démontre sa liaison au sulfatide présent sur la surface muqueuse du jéjunum d'un porc . Une expérimentation supplémentaire suggère que le sulfatide est un récepteur STb fonctionnel.

Le sulfatide peut également jouer un rôle dans Mycobacterium tuberculosis , qui est l'agent responsable de la tuberculose chez l'homme. L'expérimentation suggère que le sulfatide peut être impliqué dans l' infection à Mycobacterium tuberculosis et qu'il peut être un élément de la paroi cellulaire de la bactérie Mycobacterium tuberculosis .

Signification clinique

Rôle dans la maladie d'Alzheimer

Article principal: maladie d'Alzheimer

Dans la maladie d'Alzheimer , les sulfatures dans les tissus cérébraux diminuent considérablement, à partir des premiers stades de la maladie. Aux stades bénins de la maladie d'Alzheimer, la perte de sulfature peut atteindre 50% dans la substance blanche et jusqu'à 90% dans la substance grise du cerveau. La concentration de sulfatides dans le liquide céphalo-rachidien est également plus faible chez les sujets atteints de la maladie d'Alzheimer. La perte caractéristique de la fonction neuronale associée à la maladie d'Alzheimer se produit via la perte de neurones et de synapses, et le déficit est une classe lipidique spécifique aux sulfatides. Lorsque l'on compare la déplétion en sulfatide à d'autres maladies neurodégénératives , la maladie d'Alzheimer est le seul cas dans lequel le sulfatide est si considérablement appauvri; dans la démence, aucune déplétion marquée en sulfatides n'est observée, tandis que dans la maladie de Parkinson , les taux de sulfatides sont considérablement élevés et les patients atteints de sclérose en plaques n'ont qu'une déplétion modérée en sulfatides. De plus, on a observé que la perte de sulfatide ne se produisait qu'au tout début de la maladie tandis qu'à des stades plus sévères, une perte supplémentaire minime de sulfatide se produisait.

apolipoprotéine E

Les sulfatides dans le tissu cérébral ont été étudiés en examinant l' apolipoprotéine E (apoE), en particulier l'allèle ε4. L'allèle ε4 de l'apolipoprotéine E est le seul facteur de risque génétique connu pour indiquer de manière significative la maladie d'Alzheimer d'apparition tardive. La possession de l' allèle apoE ε4 a été associée à un risque plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer. L'ApoE est une protéine impliquée dans le transport de nombreux lipides , y compris le cholestérol , et régule ainsi la quantité de sulfatides dans le système nerveux central et intervient dans l' homéostasie du système. Il a été trouvé que des niveaux plus élevés d'apoE sont positivement corrélés avec une plus grande déplétion en sulfatide. Les protéines associées à l'ApoE prélèvent le sulfatide de la gaine de myéline , puis dégradent le sulfatide en divers composés, tels que le sulfate . Lorsque l'apoE est augmentée, la quantité de sulfatide qui est prélevée de la gaine de myéline est également augmentée; par conséquent, il y a plus d'épuisement des sulfatides.

Le sulfatide est également impliqué dans la clairance du peptide amyloïde-β . Les peptides amyloïdes-β sont l'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Lorsqu'ils ne sont pas correctement dégradés, ces peptides s'accumulent et créent des plaques, qui sont des amas de morceaux de peptide amyloïde-β, et ils sont fortement associés à la maladie d'Alzheimer. La clairance du peptide amyloïde-β est importante pour que cette accumulation ne se produise pas. Le sulfatide facilite l'élimination du peptide amyloïde-β par une voie endocytotique , donc quand il y a des niveaux élevés de sulfatide, il y a des quantités plus faibles de peptides amyloïde-β. Étant donné que les sujets atteints de la maladie d'Alzheimer ont des taux de sulfatides inférieurs, la clairance des peptides amyloïdes-β est plus faible, ce qui permet aux peptides de s'accumuler et de créer des plaques dans le cerveau.

Relation avec la vitamine K

On a constaté que la vitamine K était associée au sulfatide. Non seulement chez les animaux, mais aussi chez les bactéries, il a été observé que la vitamine K influence les concentrations de sulfatures dans le cerveau. La vitamine K dans le système nerveux est responsable de l'activation d' enzymes essentielles à la biosynthèse des phospholipides du cerveau , comme le sulfatide. Lorsque la warfarine , un antagoniste de la vitamine K , est ajoutée à un système modèle animal, la synthèse des sulfatides est altérée. Cependant, lorsque la vitamine K est réintroduite dans le système, la synthèse des sulfatides se déroule normalement, ce qui suggère que la vitamine K est nécessaire à la synthèse des sulfatures.

Références

Liens externes